肝脏病变的超声造影评估

引言—超声造影(contrast-enhancedultrasound,CEUS)是用于肝脏及其他器官的诊断性成像技术[1-7]。大多数欧洲和亚洲国家以及许多其他国家均可开展CEUS。现已发表了关于肝脏超声和CEUS引导下操作的应用指南[7-14]。

本专题将总结CEUS评估肝脏病变的作用，包括使用指征及不同病变的相关表现。肝脏病变的一般评估详见其他专题。(参见“肝实性病变的鉴别诊断与评估”和“肝脏囊性病变的诊断和治疗”)

一般原则

标准CEUS—CEUS使用超声造影剂来改善解剖结构及病变的显像效果及特征描述。CEUS最常经皮进行，但也可在术中使用。目前有几种造影剂可用于CEUS。超声造影剂是微泡造影剂，由外壳和内部包裹的气体组成，外壳使微泡更加稳定。最常用的微泡造影剂包括：磷脂壳六氟化硫(SonoVue/Lumason)、八氟丙烷(脂质壳八氟丙烷；Definity/Luminity)、磷脂壳全氟丁烷(Sonazoid)。年，美国FDA批准将造影剂Lumason(六氟化硫脂质微球)用于成人和儿童患者的肝脏检查。(参见“造影超声心动图：造影剂、安全性和成像技术”，关于‘第二代造影剂’一节和“原发性肝细胞癌的临床特征和诊断”)

超声造影剂为1-10μm(小于或等于红细胞)，因此大脉管和微脉管系统均可显像。微气泡可完好地通过肺循环通道，并且再循坏，从而实现体循环超声增强。与保留在血管床的大分子相比，这是微气泡的优势[1,2,15]。大多数超声造影剂局限于血管内，而CT或MRI造影剂大多从血液池快速清除进入血管外间隙[2]。由于超声造影剂可保留在血管内，所以仅需使用少量造影剂，通常为1-2mL。

CEUS可实时呈现所有血管期(动脉期、门静脉期和延迟期)的增强模式[16]，因此其时间分辨率高于其他影像学检查。动脉期可提供有关血供程度和模式的信息。动脉期始于注射造影剂后10-20秒，可持续25-35秒。门静脉期始于动脉期后数秒，通常持续至注射造影剂后2分钟。门静脉期之后为延迟期，延迟期可持续至超声造影剂从循环中清除为止(通常为4-6分钟时)。Sonazoid造影剂可被Kupffer细胞摄取，因此还存在血管后期(或Kupffer期)，该期始于注射后10分钟，至少可持续1小时[1,2,17-20]。其图像与通过钆塞酸二钠增强MRI获得的图像类似[16]。

其他CEUS成像技术—动态CEUS可以评估时间强度曲线，因此能评估病灶的强化特点[6]。它可用于监测肿瘤经抗血管生成治疗或抗血管治疗后的反应[1,2]。其依据包括：时间强度曲线分析(造影剂动力学)；动态血管模式，可显示肿瘤内血管形成差异[21]；以及肝静脉渡越时间，存在肝脏恶性肿瘤时肝静脉渡越时间缩短，这可能是由肝内分流所致，但在肝硬化时也会有类似表现[22-26]。

现已开发的其他CEUS技术包括肝脏实时三维CEUS成像[27]和对比增强超声内镜[28-30]。

CEUS的优势—肝脏CEUS与其他影像学检查相比有以下几点优势：对病变特征的描述优于灰阶超声(B超)[1,2,31-33]；便携；无辐射，这对需要重复检查的患者尤为重要[34,35]；造影剂不含碘且无肾毒性[32]。

CEUS的其他优势包括[36]：

●多数超声造影剂保留在血管内，不会外渗到间质间隙，从而可以单独增强血管系统。因此，CEUS对血管形态的显像优于CT和MRI[37]。

●CEUS可强化并明确结构性解剖，可定量评估组织灌注，甚至在直径＜μm的毛细血管中也是如此[15,38]。

●在CEUS前无需通过实验室检查评估肝肾功能。

采用CEUS检测肝脏肿瘤时，可立即获得有关恶性肿瘤的结果；一些研究表明，与CT或MRI相比，采用CEUS可缩短诊断时间[39]。在病变为良性的情况下，诊断时间缩短可减少患者的焦虑，必要时可迅速开展治疗。此外，如果CEUS未能诊断，则可引导实时活检，从而避免其他不必要的影像学检查。

指征—CEUS可用于评估局灶性肝脏病变，引导组织采样，帮助计划并监测肝脏肿瘤患者的治疗，以及评估肝移植患者。与其他影像学检查一样，解读CEUS结果时，必须考虑患者的临床病史、体格检查和实验室结果。

在恰当的临床条件下，如果观察到典型的增强模式，则能可靠地诊断肝血管瘤、局灶性结节性增生(focalnodularhyperplasia,FNH)、局灶性脂肪变及恶性肿瘤(如，转移瘤和原发性肝脏肿瘤)。如果增强模式不典型或检查技术欠佳，则需行其他检查，通常是增强MRI或肝活检[1,2]。(参见下文‘特定病变的相关表现’)

肝脏病变的检测和特征描述—CEUS可用于评估通过其他影像学检查发现的局灶性肝脏病变，包括在接受肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC)监测的患者中发现的病变。

在大多数肝实质健康的患者中，CEUS可鉴别良性病变与恶性病变，必要时可引导活检。CEUS还可用于检测肝外恶性肿瘤患者的肝转移。

局灶性肝脏病变—CEUS的主要作用之一是对局灶性肝脏病变患者进行诊断、鉴别诊断和随访[31,40-43]。这种情况下，CEUS诊断恶性肿瘤的敏感性约为95%，特异性约为94%。(参见下文‘准确度’)

在下列情况，CEUS可用于描述局灶性肝脏病变的特征：

●通过B超偶然检出局灶性肝脏病变。

●在接受HCC监测的患者中发现结节。(参见“慢性肝病成人的肝细胞癌预防和监测推荐”)

●CT或MRI发现局灶性肝脏病变，但未能得出明确结论，如不确定的病变，特别是不适合活检的结节。

●初步影像学检查未能得出诊断，医生决定通过系列影像学检查监测病变时，可使用CEUS监测局灶性肝脏病变的大小及增强模式的变化。

●对局灶性肝脏病变进行组织取样后，细胞学或组织学检查未能得出明确结果，可使用CEUS描述病变特征。

CEUS也可用于引导局灶性肝脏病变的活检。CEUS引导下肝脏活检的诊断准确度高于非增强超声引导下的肝脏活检。一项研究检查了例患者的个病灶，发现CEUS引导下活检的诊断准确度为95%，而非增强超声引导下活检为87%[44]。诊断准确度提高的部分原因在于，CEUS可准确显示出肿瘤的血管化区域(活性区)，避免穿刺到坏死区。如果发现多个病灶，可通过CEUS选择最适合活检的病灶。

肝转移—CEUS检测肝转移的效果与CT和MRI类似[1,2,45-48]。肝脏具有来源于肝动脉(25%-30%)和门静脉(70%-75%)的双重血供，因此根据血管增强模式可检出肝脏局灶性病变并描述其特征。(参见下文‘恶性病变’)

对有结直肠癌史的患者进行监测时，CEUS可提高其转移瘤的检出率[49]。

治疗计划—在有恶性肿瘤病灶的患者中，CEUS可用于计划射频消融，评估病变的可切除性，以及鉴别良性血栓与肿瘤浸润肝血管。

经皮CEUS—在射频消融患者中，CEUS可以[1,2]：

●作为增强CT或MRI的补充，从而更好地进行治疗前分期及评估目标病灶的血供

●非增强超声中病灶显示不完全或不佳时，有助于穿刺定位

●消融后即刻评估治疗效果，并指导对残存肿瘤即刻再次治疗

CEUS还有助于区分静脉血栓形成与肿瘤浸润肝血管。静脉血栓没有血管，因此在所有血管期均无增强，而肿瘤浸润的增强特征与其原发肿瘤相同。(参见“成人慢性门静脉血栓形成的临床表现、诊断和治疗”，关于‘鉴别诊断’一节)

术中CEUS—术中CEUS可用于确定肝脏肿瘤(原发性肿瘤或转移性病灶)能否切除[18,20,50-52]。对于因HCC正在接受肝切除术的肝硬化患者，术中CEUS还可用于描述非增强术中超声检出的结节的特征[1,2]。

研究表明，术中CEUS对评估肿瘤可切除性的敏感性、特异性和准确度均高于非增强术中超声、增强CT和增强MRI[52]；在最高达30%的病例中，CEUS可改变手术治疗[2,50-52]。但在实践中，超声探头位置的摆放可能比研究中描述的更困难。

治疗监测—正在接受消融或化疗/放射性栓塞治疗的肝脏肿瘤患者需要影像学随访，以评估初始疗效并寻找肿瘤进展迹象(影像1)[1,2]。如果增强CT或MRI不能得出确切结果，可行CEUS，以避免辐射暴露，或作为CT或MRI的补充检查。(参见“全身性治疗和非外科局部区域治疗肝细胞癌后肿瘤反应的评估”)

肝移植—在肝移植前，可通过CEUS快速评估肝动脉和门静脉的通畅性，并描述局灶性肝脏病变的特征。在术后期，CEUS可无创地检测血管并发症，特别是在床旁或ICU，这可避免与增强CT或血管造影有关的多数风险。

其他诊断和治疗应用—CEUS还可用于[1,2]：

●评估血管病变，如肝动脉瘤和假性动脉瘤。

●诊断镰状细胞贫血患者的肝梗死。

●引导经皮肝穿刺胆道造影和引流[53]。

准确度—一些研究探讨了CEUS描述肝脏局灶性病变特征的情况，其诊断恶性肿瘤的敏感性约为95%，特异性约为94%[54-58]。研究还表明，诊断局灶性肝脏病变时，CEUS的性能与增强CT和增强MRI相当，甚至可能更好[32,45,46,54-56,59-64]。

一项meta分析纳入了21项研究(22项文献)，比较了CEUS与其他影像学检查用于多种指征的效果[55]。采用不同的诊断标准时，CEUS诊断恶性肿瘤的敏感性为27%-98%，增强CT为47%-98%，增强MRI为44%-97%。这些检查对小病灶的敏感性通常低于大病灶。上述三种检查的特异性分别为50%-%、71%-%和62%-%。对于意外发现的肝脏病变，根据4项研究的数据，CEUS和CT的汇总敏感性分别为95%(95%CI93%-97%)和95%(95%CI93%-96%)。CEUS和CT的汇总特异性分别为94%(95%CI90%-96%)和93%(95%CI90%-96%)。

CEUS与增强CT的结果不同可能有几种原因，包括给予造影剂及成像的时机、造影剂弥散和脂肪对病灶特征的影响有所不同[57,65]。CEUS在数秒内快速注入微气泡(1.2-4.8mL)，而增强CT在40秒内注射更大量造影剂(约mL)，因此前者的时间敏感性更高。此外，CT造影剂可弥散至间质组织，之后缓慢廓清，这会导致根据门静脉期增强模式得出错误诊断。在CEUS中门静脉期廓清明显，而在增强CT中并不明显。另外，增强CT的预定扫描延迟会导致错过在CEUS中可显示的初始快速增强和动脉期富血供反应，CEUS可实时成像。(参见上文‘标准CEUS’)

肝脏病变的脂肪成分及周围的实质也可导致CEUS与增强CT的结果不同。脂肪为强回声，可削弱微气泡与组织之间的差异，导致CEUS更难描述病变特征[65]。

特定病变的相关表现—肝脏病变的特征描述是基于实时评估病灶相对于周围肝实质的增强模式(低增强、等增强和高增强)。在动脉期、门静脉期和延迟期进行评估。

描述特征时，应首先评估病变内(中心或周围)的初始增强模式，以及动脉期和门静脉期所见的特定血管化模式，如轮辐状增强、结节性或边缘性增强、弥散性增强等。血管化模式很有帮助，因为除囊肿和钙化外，良性病变不仅包括肝动脉，还包括肝脏特有的门静脉和肝窦[32,66]。

门静脉期和延迟期的增强模式可为描述肝脏病变特征提供更多重要信息，恶性病变通常为低增强(影像2)，而多数实性良性病变为等增强或高增强[1,2,67,68]。

良性病变—可通过CEUS描述特征的肝脏良性病变包括血管瘤、FNH、肝腺瘤、局灶性脂肪浸润、脓肿及血肿[69]。

●血管瘤–非增强超声对血管瘤的正确诊断率约为75%，而CEUS为95%以上[2,57,70]。血管瘤最常见的CEUS表现是动脉期周围结节状增强，之后出现部分或完全向心性填充(虹膜隔现象)(影像3和表1)[16]。增强可持续至延迟期，如使用Sonazoid造影剂，则可持续至血管后期。(参见上文‘标准CEUS’)

不典型的特征包括[16]：

?大(4cm)血管瘤中不完全延迟填充。

?“分流血管瘤”(在功能上称为高流量血管瘤)：这些血管瘤表现为动脉期快速增强(周围结节状增强)、明显的富血供表现、动脉-门静脉分流且引流门静脉存在早期不透明影[70,71]。分流血管瘤通常周围包绕局灶性低回声区，表明该区域的脂肪含量低于周围肝实质[70]。低回声区以动脉血供为主，这可能是脂肪含量减少的原因，而周围肝实质的血供主要来自门静脉，其中含有更多脂类和胰岛素。分流血管瘤可被误认为HCC或FNH。

?硬化性血管瘤存在大量退行性变和血栓形成。

●FNH—FNH的CEUS特征可反映其中心性或偏心性血供(影像4)。在90%以上的病例中，FNH在动脉期和门静脉期呈高增强[72](表2)。由于气泡破坏，有时可观察到低增强的假象。填充从病灶的中心开始，之后呈轮辐状向外扩展。在延迟期，灌注模式通常为高回声或等回声。

●肝腺瘤–肝腺瘤通常表现为从周围向中心进展的快速动脉高增强(影像5)[16,73-75]。该模式也可见于HCC和转移癌，但其不同于FNH的增强模式，后者是从中心开始向周围填充。在延迟期，由于缺乏门静脉，廓清呈渐进性。出血区没有血管，因此在任何期均不增强。

糖原累积病相关的肝腺瘤在门静脉期通常呈轻微低增强[73]，而毛细血管扩张性病变可能呈高增强。门静脉期低增强病例需行活检诊断。疑似肝腺瘤病例的活检范围应包括周围肝实质，以查找肝脏累积病的证据及有预后价值的组织学证据[76]。胆管细胞腺瘤在门静脉期也呈低增强[77]。

●局灶性脂肪病变(局灶性脂肪浸润)–局灶性脂肪变性(脂肪浸润或脂肪缺失)是肝脂肪变的典型特征。在非增强超声中，它们类似于肿瘤[4]。在动脉期、门静脉期和延迟期，局灶性脂肪变性与邻近的肝实质呈相似的增强模式[1,2]。局灶性脂肪缺失时，通常可发现位于中心的动脉[78-80]，由于动脉血的脂类和胰岛素含量低于来自门静脉的血液，所以该区域脂肪浓度相对较低。局灶性脂肪浸润时，门静脉的分支从肝门进入，因此该区域脂肪浓度较高。超声所示局灶性脂肪缺失可能是邻近局灶性肝脏病变的征象，因此在CEUS检查过程中应寻找其他病变[81,82]。

●脓肿–由于化脓性感染随时间而变化，有时会造成混淆。早期病变呈高增强，而成熟病变呈低增强或无增强。成熟脓肿通常在动脉期呈边缘增强。但也可能显示为间隔增强，之后呈门静脉期低增强。最突出的特征是液化部分无增强[2,83-85]。

●血肿–肝脏和脾脏的局限性血肿或弥漫性(包膜下)出血最常由创伤导致[86-88]。现已证明，CEUS在紧急情况下尤其有用[5,89]。由于超声造影剂位于血管内，所以很容易识别血肿，它们呈无增强。另一方面，CT造影剂会弥散进入周围的血管外间隙。通过在积血中检测到回声信号，以及检出可导致出血的血管畸形，CEUS还可检出活动性出血[90]。

●其他肝脏良性局灶性病变–有病例报告和病例系列研究显示CEUS用于以下情况：囊腺瘤[91-93]、炎性假瘤[94]、肝片吸虫[95]、包虫囊肿[96]、肉芽肿[33,97]、结核[98]、结节病[99-]、肝豆状核变性中的结节、肝紫癜病[-]、血管平滑肌脂肪瘤[,]、血管内皮瘤[39,]、肝脏放线菌病[]、错构瘤[]、肝结节性再生性增生[]、棘球蚴病[]、镰状细胞贫血伴肝梗死、巴尔通体病[]、肝动脉假性动脉瘤[]、门静脉假性动脉瘤[]。

恶性病变—CEUS可检出肝脏恶性病变，如HCC、胆管细胞癌、转移性病灶、淋巴瘤和肝脉管肉瘤[]。肝脏局灶性恶性病变在动脉期可呈高增强、等增强或低增强，在门静脉期和延迟期呈低增强。

●HCC–根据患者是否有肝硬化，HCC的表现有所不同。

?无肝硬化者–HCC在动脉期通常呈高增强，可见混乱的血管模式；在门静脉期和延迟期呈低增强(影像2)[1,2,74,,]。然而，高分化(边缘型)HCC不太可能显示动脉增强，在延迟期更可能呈等增强[16]。如果使用Sonazoid造影剂，HCC在血管后期通常呈低增强，这有助于将其与良性病变进行区分，后者呈等增强或高增强。

?有肝硬化者–HCC的发生发展是一个多步骤过程[-]：最初为再生结节、低级别或高级别异型增生结节、异型增生结节伴HCC灶、高分化HCC，最终发展为中至低分化HCC。沿该过程进展时，正常肝动脉和门静脉的血流量均减少，其特征是来自新生肿瘤血管(新血管生成)的动脉血流量逐渐增加，同时正常结节内的血管消失。因此，在所有分化阶段的HCC中，均可见动脉期高增强[1,2]。

HCC表现为均匀(非环样)动脉增强，尤其是在小病灶(50mm)中，大病灶可因出血、坏死和钙化而存在非增强区。不典型的肿瘤血管在动脉期可表现为路径短、走行迂曲。门静脉期的增强模式取决于周围硬化肝实质的血供，多数病灶呈延迟出现(60s)的轻度低增强。某些HCC直至注射造影剂后3-4分钟才显示廓清。有关延迟期延长的研究表明，HCC廓清时间与肿瘤分化有关[-]。高分化HCC的廓清速度比低分化肿瘤慢。因此，推荐CEUS检查方案至少应延长至4分钟，以确保不会遗漏低增强。而再生结节和异型增生结节通常在所有血管期均呈等增强。

年美国FDA批准将超声造影剂Lumason(六氟化硫脂质微球)用于评估肝脏局灶性病变，此后美国放射学会(AmericanCollegeofRadiology,ACR)支持采用肝脏影像报告和数据系统[LiverImagingReportingandDataSystem(LI-RADS)]，这一分类系统根据CEUS结果估计有风险患者发生HCC的可能性(CEUSLI-RADSv)，且后来还进行了更新[-]。根据特定的影像学标准，病变的分类可从“明确良性”(LR-1)到“明确HCC”(LR-5)[]。通过使用流程图，LI-RADS可为有风险患者提供标准化的CEUS术语、解读和报告，但并不适用于一般人群。(参见“原发性肝细胞癌的临床特征和诊断”)

肝硬化患者中诊断HCC的关键CEUS特征是：动脉期结节相对于周围实质呈高增强(全部或部分，非球状或环状)，随后在延迟期廓清(延迟≥60秒且为轻度)，此时结节相对于周围实质呈低增强。如果符合上述2个标准，超声显示的明显实性结节(直径≥10mm)可诊断为明确HCC(CEUSLR-5)[]。

●肝内胆管细胞癌–无论肝实质是否硬化，肝内胆管细胞癌的典型CEUS表现为：动脉期呈周围环状增强，门静脉期和延迟期呈早期低增强。这与HCC的均匀(非环样)动脉增强不同，在肝硬化时，HCC经常表现为门静脉期及延迟期等增强[68,]。可出现HCC和胆管细胞癌的混合型[]。

●转移癌–在动脉期，肝转移癌呈不同的增强模式；在门静脉期和延迟期，通常呈低增强[16]。CEUS对检测神经内分泌肿瘤的转移瘤尤其敏感[,]。如果怀疑存在神经内分泌肿瘤的转移瘤，应将CEUS评估延长至长达5分钟[,]。假阴性结果的主要原因是周围肝实质中门静脉分支稀疏，这种情况可见于严重弥漫性肝病。假阳性结果见于局部炎症、脓肿、坏死、纤维组织和瘢痕。由于低增强病变必须经活检证实，假阳性病变通常没有临床意义。

●淋巴瘤–根据病理诊断等特征，淋巴瘤可呈不同的动脉增强表现，在门静脉期和延迟期呈典型的低增强。

安全性—超声造影剂是安全的，副作用发生率极低[1,2,,]。在美国，造影剂六氟化硫脂质微球(Lumason)的说明书中包含黑框警告，指出其有可能引发罕见但严重的心肺反应和超敏反应[]。应评估患者有无造影剂禁忌证，还应配备复苏设备并有受过训练的专业人员在场。重度超敏反应事件的发生率低于碘造影剂，与MRI造影剂相当[1,2,]。

超声造影剂无肝毒性和肾毒性。因此，在给予超声造影剂前，没有必要通过实验室检查来评估肝肾功能。

虽然美国FDA已批准将Lumason(六氟化硫脂质微球)用于成人和儿童患者[,]，但有关妊娠期和哺乳期使用超声造影剂的数据很少[1,2,]。如果有临床指征，我们会向患者及家属解释有关CEUS用于这种情况的数据很少，并在获得知情同意书之后进行CEUS。

局限性—CEUS的局限性包括：

●可检出的最小病变直径通常为3-5mm。因此，可能遗漏小的局灶性肝脏病变。

●对肝脏的穿透力有限，因此可能无法显示深部病变。在有脂肪变性时，该问题尤为突出。

●可能无法检查肝脏7段和8段的膈下病变。通过肋间扫描并使患者处于左侧卧位或站立位，可减小这种局限性。

●镰状韧带及周围的脂肪可能与局灶性肝脏病变相混淆。

●以下情况可能出现假阳性结果：瘢痕和纤维化、坏死、化脓性感染、结节病、肝脏炎性假瘤[78,]。

●术中CEUS难以放置探头。另外，术中CEUS可能受限于增强持续时间相对较短[50]。

●在肝硬化患者中，由于门静脉分支减少使动脉血供增加，所以很难诊断肝脏良性病变[,]，尤其是FNH。

●气泡破裂和声影可造成伪影[78,,]。

总结

●超声造影(CEUS)是用于肝脏及其他器官的成像技术。该技术最常用于欧洲和亚洲国家，也用于其他国家。年，美国FDA批准将造影剂Lumason(六氟化硫脂质微球)用于成人和儿童患者的肝脏检查。(参见上文‘引言’)

●CEUS使用超声造影剂来改善解剖结构及病变的显像效果及特征描述。CEUS最常经皮进行，但也可在术中使用。超声造影剂是微泡造影剂，由外壳和内部包裹的气体组成，外壳使微泡更稳定。超声造影剂为1-10μm(小于或等于红细胞)，因此大脉管和微脉管系统均可显像。微气泡可完好地通过肺循环通道，并且再循坏，从而实现体循环超声增强。(参见上文‘标准CEUS’)

●CEUS可实时呈现所有血管期(动脉期、门静脉期和延迟期)的增强模式，因此其时间分辨率高于其他影像学检查。(参见上文‘标准CEUS’)

●肝脏CEUS与其他影像学检查相比有以下几点优势：对病变特征的描述优于灰阶超声(B超)；便携；无辐射，这对需要重复检查的患者尤为重要；造影剂不含碘且无肾毒性。(参见上文‘CEUS的优势’)

●CEUS可用于评估肝脏局灶性病变，引导组织采样，帮助计划并监测肝脏肿瘤患者的治疗。在恰当的临床条件下，如果观察到典型的增强模式，则能可靠地诊断肝血管瘤、局灶性结节性增生(FNH)、局灶性脂肪变及恶性肿瘤。如果增强模式不典型或检查技术欠佳，则需行其他检查。(参见上文‘指征’)

●据估计，CEUS诊断恶性肿瘤的敏感性约为95%，特异性约为94%。诊断肝脏局灶性病变时，CEUS的性能似乎与增强CT和增强MRI相当，甚至可能更好。(参见上文‘准确度’)

参考文献

1.ClaudonM,DietrichCF,ChoiBI,etal.Guidelinesandgoodclinicalpracticere