一探究竟肺泡形成机制BioArt生物艺

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十一月

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酶美

这是开学了的三月，是考研成绩出来的三月，是毕业季春季招聘的三月，也是充满生活压力的三月。在被生活压得快要“窒息”的时候，笔者突然想到，既然在呼吸过程中肺部一直参与其中，那么起到关键作用的肺泡又是怎么工作的呢？肺泡形成过程中细胞谱系的命运又是如何确定的呢？虽然生活让我们喘不上气，但划划手机本篇的科学研究故事可以给诸位几分钟喘口气的机会。

“我觉得自己快要窒息了”

来自网络

如大家所知，肺泡是呼吸系统气体交换的关键性功能单位。从出生时过渡到呼吸开始，生物物理的机械力将参与新兴组织中细胞龛（Niche）的形成和塑造。但是一直以来，驱动这些过程发生的细胞内信号的研究还很少。

为此，美国宾州大学EdwardE.Morrisey研究组在Science发文题为Genomic,epigenomic,andbiophysicalcuescontrollingtheemergenceofthelungalveolus，从基因组学、表观遗传组学以及生物物理方面对肺泡形成的控制过程进行对了研究，发现I型肺泡上皮细胞（Alveolartype1，AT1）会作为直接的信号中枢调控肺泡细胞的形成，揭开了肺泡形成过程中的配体-受体结合网络以及分泌信号的调节作用。

肺部中肺泡区域的发育发生在胚胎晚期和出生后早期。从出生到能够将进行呼吸的过渡过程中发生了一系列复杂的事件，其中包括细胞增殖、肺部表面活性物质的产生以及肺泡结构的发生等。这一时期对于肺泡上皮、毛细血管内皮以及成纤维细胞的空间排列过程非常关键，最终产生可以进行气体交换的细胞龛。肺泡促进空气的流动和循环系统与外界环境之间的气体交换。在细胞分支形态发生过程中，远端肺内胚层向两种功能不同的肺泡上皮细胞发生命运转变，产生1型肺泡细胞（AT1）和2型肺泡细胞（AT2）。AT2细胞呈立方形状，可产生肺表面活性物质，防止呼吸时肺泡塌陷；AT1细胞呈细长状，为气体交换提供稀薄的扩散表面。由于肺泡是流感和新冠病毒SARS-CoV-2等病原体造成损伤的主要部位，了解该组织是如何形成和细化的，可以为促进急性损伤后的修复提供思路。

为了解决该问题，首先作者们建立了一个发育中的小鼠肺的单细胞RNA测序图谱，其中包括胚胎和出生后各个时间点的上皮细胞、内皮细胞和间质细胞（图1）。随后作者们对肺部中的配体-受体相互作用网络进行分析，鉴定发现AT1细胞作为配体表达的中枢区域。通过单细胞RNA测序图谱和细胞谱系追踪，作者们发现过渡态的次级嵴肌成纤维细胞（Secondarycrestmyofibroblast，SCMF）的祖细胞在空间和转录上与AT1细胞祖细胞一致。而且SCMF细胞只存在于出生后早期肺发育的肺泡期，是一种独特的短暂的、施加机械力的细胞谱系。

进一步地，作者们想对调控细胞谱系命运决定的细胞内信号通路进行鉴定，对AT1细胞以及SCMF细胞中的单细胞水平的细胞质可及性以及信号通路表达（Single-cellchromatinaccessibilityandpathwayexpression，SCAPE）进行了分析和鉴定。作者们鉴定发现Shh以及Wnt上游调控因子参与到AT1细胞命运决定之中，而SCMFs则在Shh以及Wnt下游的靶点基因区域保持基因开放状态。为了检测Shh以及Wnt信号通路参与到肺泡形成过程中，作者们对AT1细胞中的Wnt配体分泌以及Shh进行了条件性敲除，发现会造成SCMF细胞的丢失并且会造成出生后肺部中肺泡细胞谱系的简化。

图1工作模型

总的来说，作者们工作通过单细胞基因组技术以及细胞谱系追踪鉴定出肺部发育和肺泡细胞谱系成熟过程中时空调控的关键信号通路。同时，鉴于COVID-19大流行的持续性危害，该发现通过对细胞通路调控肺泡结构形成和维持的调节作用可能会为COVID-19造成的急性肺部损伤的恢复提供可能的治疗和修复的思路。

所以最后的最后，笔者和大家一起希望科学研究为摘下口罩这一天的早日到来添砖加瓦。这虽然是开学了的三月，也是可以丰富和塑造自己的三月；虽然是考研成绩出来的三月，也是开启学业新篇章的三月；虽然是毕业季春季招聘的三月，也是即将走出校园面对新生活的三月。祝各位加油！

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