对成人肝血管瘤自然发展进程及生长方式的新

本文原载于《中华肝胆外科杂志》年第11期

血管瘤是肝脏最常见的良性肿瘤。据报道其发病率为0．4％～7．3％，在常规腹部超声检查中肝血管瘤的发现率高达1．7％。随着影像学的发展，尤其是CT及MRI的发展，绝大多数肝血管瘤可以确诊。对于一些小的及不典型的肝血管瘤，MRI也具有较高的诊断灵敏度及特异性。

大多数情况下，肝血管瘤较小且无任何临床症状。而大肝血管瘤常有明显症状，这也被认为是肝血管瘤的手术指征之一。然而，由于缺乏肝血管瘤自然发展进程、增大趋势及相关并发症研究‘8I，因此对于肝血管瘤的手术适应证至今仍有较大争议。本前瞻性研究探索了成人肝血管瘤的自然发展进程和生长方式。

1．一般资料：收集年4月到年3月，所医院就诊的确诊为肝血管瘤的成人患者(年龄18岁)。肝血管瘤的诊断依靠MRI。典型的影像学表现包括：T1加权呈均匀低信号，边界清楚；T2加权呈明显高信号，增强后造影剂自四周向中央逐渐充填，呈现特征性的“灯泡征”改变。对外院诊断为肝血管瘤的患者，我们会进一步明确诊断。只有未接受过治疗的肝血管瘤患者才被纳入本研究。收集所有患者的一般资料、实验室及影像学检查结果。所有患者均签署了知情同意书，符合医学伦理学规定。

2．随访观察：中位随访时间为4年。随访在门诊进行，包括腹部彩超、血液化验(血细胞比积、血小板计数、凝血酶原时间及肝功能等)。第一年每半年一次，之后每年一次。复查结果有变化者，进一步行MRI。对于来我院就诊前已在外院随访的患者，其I临床资料同样被收集，随访可在外院或我院继续进行。有症状的肝血管瘤患者，行进一步的体格检查和胃镜检查，以评估症状是否和肝血管瘤相关。一旦明确症状系肝血管瘤引起，根据患者的感觉将其分两组，轻微组(偶尔，但不影响工作)及严重组(持续性，影响正常生活)。症状轻微的患者继续随访，症状严重者考虑手术治疗。

3．统计学处理：采用SPSS19．0统计学软件。有多个肝血管瘤的患者观察记录直径最大的肿瘤。随访时间从确诊后开始计算。计数资料采用均数±标准差，差异比较使用t检验。计量资料的比较使用卡方检验或Fisher确切概率法计算。

1．一般情况：例肝血管瘤患者中，27例接受过治疗(其中12例患者行动脉栓塞术，9例手术，6例行经皮射频消融)，9例患者拒绝参加本研究。其余例肝血管瘤患者纳入本研究(图1)。例中男性88例，女性例(男女比为1：1．7)，中位年龄为44岁(20～70岁)。例肝血管瘤患者的临床资料见表1。

例肝血管瘤患者(88．1％)无症状，均为体检或影像学检查偶然发现。28例患者有症状，腹胀或腹痛是最常见的症状，其他症状包括恶心、呕吐、饱胀感及腰部不适。经评估这些症状被归为轻微组。89．4％(／)的患者实验室检查结果正常，有19例患者血清转氨酶、碱性磷酸酶或胆红素轻微升高。

2．随访结果：9例患者失访，7例患者退出研究，其余例患者均完成随访。其中50％的患者在外院确诊，中位随访时间为25个月(1—个月)。本研究随访截止至年6月30日。中位随访时间达到48个月(3～个月)。至随访结束，无患者死亡，61％(／)的患者肝血管瘤平均增大1．3em(0．1—8．7cm)，23．7％(56／)的患者肿瘤大小无变化，另行8．5％(20／)的肿瘤平均缩小0．3cm(0．1—3．0em)。随访期间21例(8．9％)患者有新生肝血管瘤发生。未见肝血管瘤破裂或恶变，Kasabaneh—Merritt综合征或血清实验室检查异常均未发现。

28例症状轻微的肝血管瘤患者中，有1例患者失访，6例患者症状消失，其余21例患者出现肝血管瘤相关症状。其中12例患者症状轻微，另外9例症状明显，详见表2。9例症状明显者6例行手术治疗(5例接受肝段切除，1例右半肝切除)，3例患者拒绝任何治疗，继续随访。围手术期无患者死亡，随访期间未见肿瘤复发。手术患者术后临床症状均消失。未接受治疗的3例患者，症状并未加重，且其生活质量是能接受的。

3．肝血管瘤的生长方式：我们根据患者的年龄将患者分组，以便描述年龄与肝血管瘤生长的关系(图2)。肝血管瘤增长高峰期是30岁以前，平均每年增加(0．46±0．41)em。30～50岁是肝血管瘤的快速增长期，每年增加约0．4em。50岁以后，肝血管瘤增长率迅速下降到每年(0．21±0．4)em，然后进入一个相对缓慢增长期。这种变化与性别无关，分析显示男女患者并无明显差异。

对肿瘤大小与生长曲线的关系进行分析显示，小于2．0em的肝血管瘤增长率最低(0．16-40．42em／年)。随着肿瘤增大其增长率也快速增加。当肝血管瘤大小介于8．0—10．0cm时，其增长速度最快，年增长(0．80±0．62)em。肝血管瘤10．0em时，其增长率迅速下降到(0．47±0．91em／年)。

既往虽有研究报道了肝血管瘤的自然生长史，认为绝大多数肝血管瘤均可保持稳定∽J1

，然而，这些研究受到诸多因素的影响，包括血管瘤的数目、随访的期限以及血管瘤的类型等。我们研究表明，多数患者(61％)在随访期间肝血管瘤会增大。该结果与之前的报道并不一致，这也挑战了既往对肝血管瘤自然发展史的观点。对于肝血管瘤，从发生至生长到某个阶段，可以借助影像学予以监测。

大多数肝血管瘤患者在确诊时，其肿瘤往往较大。我们认为肝血管瘤是逐步增大的，而并非固定不变的。不幸的是，至今仍未有针对肝血管瘤的生长进程的合适定义。

本研究系第一个探索肝血管瘤自然生长进程的前瞻性研究。研究表明肝血管瘤的增长高峰期是在30岁以前，平均每年增加(0．46±0．41)em，而在50岁以后其增长率则迅速下降。这种增长模式也完全符合人体的正常生理进程。

肝血管瘤为先天性血管异常逐渐膨大生长所致。有趣的是，小于2．0cm的肝血管瘤增长率最低，其增长速率随肿瘤增大而增加。在肝血管瘤直径8．0—10．0cm时达到增长峰值，但当肝血管瘤10．0em时则增长速度迅速变缓。基于这些研究，我们认为大多数肝血管瘤本身就具有增大的趋势，但不同的年龄段及肿瘤大小，其增长率是不同的。长期随访显示，肝血管瘤最终可趋于稳定，甚至会缩小。因此，我们认为所有的肝血管瘤患者，甚至是巨大肝血管瘤，均可以安全随访。

有研究报道妊娠及接受雌激素治疗的肝血管瘤患者肿瘤很可能增大，认为雌孕激素对肝血管瘤的生长具有重要影响。然而，病理学检查发现肝血管瘤为雌、孕激素受体阴性。我们的研究显示不同性别患者肝血管瘤的发展进程并无明显差异，这说明雌孕激素并未参与肝血管瘤的自然发展进程。这也挑战了雌孕激素能刺激肝血管瘤生成的理论。

肝血管瘤引起的并发症极少见，这一点已得到共识。巨大肝血管瘤内血栓形成可引起血小板减少，致凝血异常(Kasabanch—Merritt综合征)。离肝门较近的肝血管瘤，则会引起胆汁淤积或黄疸。但是，肝血管瘤引起Budd—Chiari综合征或发生破裂者非常罕见。至今尚无肝血管瘤恶变的报道。我们研究表明，虽然随访期间大多数肝血管瘤均有不同程度增大，但是即使是在血管瘤较大的患者，也未发现相关并发症。

作为一个潜在的严重威胁生命的并发症，肝血管瘤破裂出血是极其罕见的。大体上讲，肝血管瘤是被周围肝组织包绕的呈紫红色、富血管的肿瘤。组织学显示肝血管瘤由密布排列的血管内皮细胞组成，中间被纤维隔板分隔。肝血管瘤是韧性的，理论上很难发生破裂。截止年，文献共有46例成人肝血管瘤破裂报道，没有与之相关的危险因素分析。对相关肝血管瘤的预防措施更是从未提及。

手术仍然是肝血管瘤的最佳治疗选择。既往报道肿瘤性质不明确是肝血管瘤的唯一手术指征。如今，影像学(尤其是CT及MRI)对于肝血管瘤有极高特异性诊断价值，甚至对于一些微小的、非典型的肝血管瘤，其诊断灵敏度及特异性亦较高。在我们研究中所有肝血管瘤患者均在就诊之初即被确诊。因此，作为手术指征之一的诊断的不确定性现在看来已不适用。依据肝血管瘤患者症状而手术，这一观点目前已被广泛接受。肝血管瘤增大所致肝包膜紧缩可导致腹部不适。然而，与肝血管瘤无关的胃肠道疾病也可能引起这些症状。曾有研究报道，在87例有症状的肝血管瘤患者中，54％的患者最终发现为其他原因所致不适，在14例接受专科治疗的患者中，有7例患者治疗后症状仍未缓解，这表明这些症状另有原因。一项多中心研究报道例有症状的肝血管瘤患者接受手术，结果63．2％的患者症状缓解。类似的情况在其他研究也有报道。我们的研究中只有9例患者因肝血管瘤引起的症状而接受手术。有趣的是，3例有明显症状但拒绝接受治疗的肝血管瘤患者，随访发现，其症状不仅没有加重，且其生活质量是能接受的。这表明即使症状严重的肝血管瘤患者也是可以安全随访的。

另一方面，由于手术的风险，应全面权衡实施手术的利弊。目前，肝血管瘤切除术可安全地医院进行，即使是位于肝尾叶的血管瘤。然而，发生严重威胁生命并发症及围手术期死亡的报道并不少见心。我们认为，肝血管瘤患者发生术后死亡是不可接受的，更不用说患者所承受的经济负担。

对于巨大的、症状典型但不可切除的肝血管瘤，可以考虑肝移植术。有报道称，症状严重的肝血管瘤患者接受肝移植能彻底治愈。在该研究中，至少有3例患者接受了移植前评估但最终却只接受了肝切除。考虑到移植器官的短缺和高昂的治疗费用，肝切除被认为是理想的肝血管瘤的治疗选择。

肝动脉栓塞是治疗肝血管瘤的另一种手段。这是一种相对安全、但并不一定能控制病灶的方法。对于症状典型或复杂的肝血管瘤，其应用受限，因为栓塞所用药物会影响肝功能的恢复。对于成人肝海绵状血管瘤肝动脉栓塞只有在很少的情形下才会实施。肝血管瘤的其他治疗方法还包括放疗、射频消融等，但疗效不明确。

总之，肝血管瘤是最常见的肝脏良性肿瘤，影像学可明确诊断。大多数肝血管瘤患者肿瘤会增大，这也首次挑战了过去对于肝血管瘤自然发展进程的认识。肝血管瘤的增长高峰期是30岁以前，50岁以后其增长率迅速下降。这种增长模式完全符合人体的正常生长过程。小于2．0am的肝血管瘤增长率最低，而大于10．0cm的巨大肝血管瘤则增长速度明显变缓。即使巨大肝血管瘤也很少引起并发症。基于这些研究结果，我们认为对于肝血管瘤，即使症状明显的患者，亦可以安全地进行随访。不论肝血管瘤大小，都无需预防措施。只有出现严重症状的肝血管瘤患者，包括Kasabanch—Merritt综合征、自发破裂、阻塞性黄疸、胃出口阻塞、Budd—Chiari综合征等时，才考虑治疗。肝切除术为理想的治疗选择。

参考文献（略）

(收稿日期：-05-16)