影像引导下热消融治疗肺部肿瘤的局部疗效评

作者：刘宝东，支修益（医院　胸外科　首都医科大学肺癌诊疗中心，北京　）

1　概述

　　原发性肺癌（肺癌）是最常见的恶性肿瘤之一，居世界范围恶性肿瘤死亡构成比的第一位，其发病率和死亡率仍在不断升高。据世界卫生组织（WHO）下属的国际癌症研究机构（IARC）出版的GLOBOCAN估计：全世界肺癌新发病例万例，死亡病例万例。据全国肿瘤登记中心年发布的数据显示，年我国肺癌新发病例60.59万例（男性41.63万例，女性18.96万例），居恶性肿瘤首位（男性首位，女性第2位），占恶性肿瘤新发病例的19.59%（男性23.03%，女性14.75%）。肺癌发病率为35.23/10万（男性49.27/10万，女性21.66/10万）。同期，我国肺癌死亡病例为48.66万例（男性33.68万例，女性16.62万例），占恶性肿瘤死因的24.87%（男性26.85%，女性21.32%）。肺癌死亡率为27.93/10万（男性39.79/10万，女性16.62/10万），与30年前相比，我国肺癌死亡率上升了%。

　　外科手术是早期肺癌的首选治疗方法，我国临床上仅有20%～30%的肺癌患者适合接受外科手术治疗。随着我国人口老龄化进程的加剧，老年肺癌和高龄肺癌的比例逐年增加，该类患者往往存在合并疾病，或因心肺功能不全而不适合或不能耐受常规肺切除手术。近年来，许多新的局部物理靶向治疗方法应运而生，如肿瘤热消融技术等。肿瘤热消融技术是针对某一脏器中特定的一个或多个肿瘤病灶，利用热产生的生物学效应直接导致病灶组织中的肿瘤细胞发生不可逆损伤或凝固性坏死的一种局部物理靶向治疗技术。它是指在局部麻醉下，以肿瘤为靶心最大限度地灭活靶区的肿瘤细胞及周围0.5～1cm的正常组织，又最大限度地保护正常肺组织，具有精确、微创、安全、适形、并发症少、操作简单、患者恢复快、效果可靠及可重复进行等优点，已成为一种有前途的肿瘤第四大治疗手段。目前，国内外常用的肺部肿瘤热消融技术包括射频消融（RFA）、冷冻消融（cryoablation）和微波消融（MWA）等。

　　热消融技术治疗肿瘤的前期研究类似于抗肿瘤药物的Ⅰ期临床试验，安全性评价采用美国介入放射学学会（SIR）影像引导肿瘤消融国际工作组的标准。中期研究一般采用单臂研究，类似于抗肿瘤药物的Ⅱ期临床试验，通过肿瘤功能显像等评估有效性，包括生存时间，如疾病至进展时间（TTP）即治疗开始至出现影像学进展之间的时间间隔，疾病无进展生存期（PFS）即治疗开始至出现影像学进展或者死亡的时间间隔或总生存期（OS）等。肿瘤标志物不能单独评价肿瘤客观缓解，但如果肿瘤标志物水平在基线时超过正常值上限，在评价完全消融时必须回归到正常水平。后期研究通过临床对照或随机对照研究，类似于抗肿瘤药物的Ⅲ期临床试验，评价安全性和有效性。

　　热消融要求达到技术成功，即完成程序治疗，完全覆盖肿瘤（即消融区：包括目标肿瘤及瘤周0.5～1.0cm肺组织）。对肺部肿瘤而言，周围一圈完整的磨玻璃样影（GGO）提示治疗成功。在技术效率上要求目标肿瘤在随访的某时点影像学检查结果，包括完全消融和不完全消融。考虑到在整个疾病过程中，由于存在不完全消融或肿瘤局部进展需要进行多次热消融，所以应报告首次和二次技术效率。首次技术效率定义为目标肿瘤首次治疗完全消融的比例，二次技术效率是指目标肿瘤进展后再次治疗达到完全消融的比例。由于肺部肿瘤具有血运丰富、含气器官及呼吸运动等特点，因此在热消融时可能由于热沉降和高阻抗[阻抗平均（±）Ω]等效应而消融不彻底，局部进展率高。

2　传统局部疗效评价标准的局限性

　　肺部肿瘤的治疗效果往往通过目标肿瘤负荷与基线相比的变化来衡量，其中肿瘤缩小（客观反应）和肿瘤进展时间是两个重要的研究终点。年WHO首次出版了肿瘤疗效评价标准，通过测量肿瘤二维大小并合计的肿瘤负荷在治疗期间的变化评价疗效。年由欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）、美国国家癌症研究所（NCI）、加拿大国立癌症研究所（NCIC）三大组织共同发起分析了多项临床试验超过例患者的资料，比较了不同方法对疗效的判断结果，于年发表了实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）。EORTC以数据库中的例患者，00处病灶为基础，通过循证医学研究于年对其进行了修订，由于疗效评估仍以解剖性影像为基础，因此称为1.1版。在疗效评价中，如果目标肿瘤完全消失，无新病灶出现，血液肿瘤标志物水平降至正常，并至少维持4周，定义为完全缓解（CR）；如果目标肿瘤直径总和减小30%以上，并至少维持4周，定义为部分缓解（PR）；如果目标肿瘤直径总和至少增加20%，或出现新病灶，定义为疾病进展（PD）；如果目标肿瘤直径总和不符合PR，也不符合PD，定义为疾病稳定（SD）。

　　由于WHO标准和RECIST标准局部疗效评价是建立在测量肿瘤大小的解剖性影像基础上，而对肺部肿瘤热消融而言，它不是理想的评价标准，未考虑到肿瘤热消融存在肿瘤凝固性坏死而大小不变甚至增大，不能区分是否有存活肿瘤，因此在评价肺部肿瘤热消融的疗效方面可能存在低估的情况。为此，早在年，Fernando等就提出了改良的RECIST标准，肿瘤射频消融术后的CT疗效评价包括病灶大小和强化，但是仍以解剖性影像为主。因此，需要建立以解剖性影像（大小）结合功能性影像（强化）为基础的热消融治疗肺部肿瘤的局部疗效评价标准，以评价存活肿瘤。

3　热消融治疗肺部肿瘤的影像学改变

　　对目标肿瘤基线和后续评价应采用同样的技术和方法。由于热消融后目标肿瘤直径增大，所以一般以热消融后1个月的影像学检查为基线，热消融后3个月开始评价，最好在热消融后6个月后开始评价。功能性影像对肺肿瘤热消融的作用主要体现在存活肿瘤会出现强化或高代谢，其评价手段包括CT、PET或PET-CT、MRI等。

3.1　CT　CT是目前用于评价热消融疗效最好的可重复方法。热消融术后1个月复查胸部增强CT（包括CT灌注显像），并以此为基线进行评价。术后2年内每3个月复查1次，2年后每6个月复查1次。Abtin等通过CT及PET-CT随访目标肿瘤热消融术后影像学检查，表现为以下3个阶段变化。

　　（1）早期改变（消融术后1周内）：消融区增大，病灶内蜂窝状低密度改变，周围包绕一圈GGO至少5mm可达到肿瘤完全消融。原因可能与目标肿瘤发生凝固性坏死，周围组织充血、渗出等急性炎性反应有关。但单纯以GGO衡量有可能高估消融效果，该区域病理学检查可见“鬼影”细胞，可能由于热消融后肿瘤突然凝固性坏死和微循环破坏，阻止酶由细胞内溶酶体释放，以及炎性细胞浸润，延迟细胞自溶所致，需要采用还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）离体活体染色及其他特殊染色

加以鉴别。

　　（2）中期改变（消融术后1周～2个月内）：消融区持续增大，其周边由于炎症吸收可出现环绕清晰锐利的强化环。

　　（3）后期改变（消融术后2个月后）：与基线相比，消融区在3个月后保持稳定或稍大，6个月后大小稳定或逐渐缩小，其周边环绕清晰锐利的强化环，表明完全消融，并可有多种演变模式（如纤维化、空洞形成、结节、肺不张、消失等）或组合出现。

3.2　PET或PET-CT　热消融后肿瘤的形态变化往往迟于代谢变化。PET-CT在评价热消融后肿瘤是否存在不完全消融（残留）或肿瘤局部进展方面明显优于CT，因此有条件者可采用PET-CT评估疗效。采用标准摄取比（SUV）描述。基线检查可选在术前进行，也可于术后24～48小时进行。热消融2天后由于炎性渗出和增生消融区周围可见均匀一致的高代谢，提示消融成功。l～3周后表现SUV值明显升高，热消融术后前6个月，目标肿瘤SUV值呈下降趋势，6个月的摄取较术后3个月更少受炎性反应干扰。建议热消融后3个月复查PET-CT，以后每6个月复查1次。如果基线PET-CT检查结果呈阴性，复查的PET-CT检查结果亦呈阳性，表明局部进展。如果未进行基线的PET-CT检查，后续的PET-CT检查结果呈阳性：①发现的新病灶与CT检查结果相符，证明局部进展；②发现的新病灶未能得到CT检查结果的确认，需再行CT检查予以确认；如果得到确认，局部进展时间自前次PET-CT检查发现异常算起；发现的新病灶与CT检查已存在的病灶相符，而该病灶在影像学检查上无进展，则疾病无进展。

3.3　MRI　作为新的功能显像技术，如弥散加权成像（DWI）及比较表观弥散系数（ADC）已成功用于早期（术后3天）评估肺部肿瘤射频消融治疗效果。

4　热消融治疗肺部肿瘤的局部疗效评价标准

　　笔者结合多年从事肺部肿瘤热消融的临床经验发现，对根治性消融的肺部肿瘤热消融后，其技术效率分为完全消融和不完全消融。完全消融的CT有下列任何一项表现，如目标肿瘤消失，无强化的空洞、实性结节、肺不张和纤维化等，或PET-CT显示目标肿瘤无代谢或SUV值正常。不完全消融的CT显示目标肿瘤空洞形成不完全，周围结节性生长及不规则偏心强化；目标肿瘤部分纤维化，周围仍存有部分强化实性成分；目标肿瘤呈实性结节，大小无变化或增大，有部分强化实性成分；或PET-CT显示消融区周围仍有核素浓聚或SUV值仍高于正常。完全消融和不完全消融可持续存在，但也可发展为肿瘤局部进展，因此临床实践中并不存在SD这一分级；而早期发现不完全消融（残留）或局部进展后，经过二次消融又可变为完全消融和不完全消融。肿瘤局部进展的CT显示目标肿瘤完全消融或不完全消融后，消融区或周围出现新的结节状、不规则偏心强化结节超过10mm或CT值＞15HU或强化区增大；PET-CT显示消融区或周围出现新的高代谢区或高代谢区增大。笔者总结既往文献建立了以解剖性影像（大小）结合功能性影像（强化）为基础的热消融治疗肺部肿瘤的局部疗效评价标准（表1）。

参考文献略

（来源：《中国医学前沿杂志（电子版）》）

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