大阪大学研发发现血管蛋白可降低新冠病毒传

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管道在将水输送到您家中的水龙头方面起着至关重要的作用，但如果其中一根管道泄漏，可能会导致损坏。同样，血管系统在将氧气和营养物质输送到全身方面起着至关重要的作用，但是过多的血管通透性或血管内壁细胞之间的空间会产生毁灭性的结果。最近，日本的研究人员对参与血管通透性的关键蛋白质及其对传染病死亡率的影响提出了新的见解。

在PNAS上发表的一项新研究中，由日本大阪大学领导的研究人员已经证明了内皮细胞特异性蛋白Roundabout4（Robo4）作为治疗靶点的潜力，以降低严重感染导致的死亡率。Robo4由排列在血管内的内皮细胞表达。这些细胞调节血管通透性，并允许物质从血管交换到周围组织，反之亦然。

在机体的免疫反应过程中，血管通透性有助于重要免疫细胞的运动和危险病原体的消除。然而，在严重的免疫反应中，例如可能发生在新冠肺炎等传染病中，血管通透性过度增加（称为血管通透性过高）可能导致器官损伤和死亡。

目前，尚无药物直接抑制血管通透性过高。由于Robo4先前已被证明在血管通透性中起作用，大阪大学领导的研究小组着手探索Robo4作为降低严重感染中血管通透性的潜在目标。

“为了研究Robo4对血管高通透性的影响，我们生成了条件Robo4过表达的内皮细胞特异性小鼠模型，”该研究的主要作者MaayaMorita说。“当将这些小鼠暴露于诱导严重免疫反应的脂多糖（LPS）时，小鼠表现出血管通透性降低和存活率增加。

研究人员使用小鼠内皮细胞系筛选了一个药物库，以确定参与Robo4调节的途径，发现两种竞争性SMAD信号通路似乎调节Robo4表达。当研究人员用抑制ALK1-SMAD信号传导的药物治疗LPS注射的小鼠时，他们观察到Robo4表达增加，血管通透性降低，死亡率降低。在暴露于导致新冠肺炎的病毒SARS-CoV-2的小鼠中，也观察到死亡率降低。

ALK1抑制剂抑制SARS-CoV-2诱导的小鼠内皮高通透性和死亡率。（A）芯片上的气道示意图。将含有0.1MOISARS-CoV-2的培养基注射到气道通道中。将SARS-CoV-2感染的片上气道用AO分化培养基（气道通道）和含DMSO或K（1μM）的EGM2-MV培养基（血管通道）培养6d。（B）气道和血管通道细胞培养上清液中的病毒拷贝数（*P0.05通过未配对t检验）。（C）芯片气道中肺微血管EC中VE-钙粘蛋白的免疫荧光染色。（D）用或不经K处理的SARS-CoV-2感染BALB/c小鼠肺部的Robo4表达水平（n=5，*P0.05通过未配对t检验）。（E）用或不使用K处理的SARS-CoV-2感染的BALB/c小鼠的生存研究（对照：n=10，K：n=10;P=0.通过对数秩检验）。我们将小鼠体重低于初始体重75%的那一天定义为死亡日。（F）有或没有K治疗的SARS-CoV-2感染小鼠和未感染小鼠的苏木精和伊红染色肺切片的代表性图像。数据表示为SEM±平均值。

“我们很高兴地发现，在败血症和SARS-CoV-2条件下，用ALK1抑制剂治疗可增加Robo4表达并降低小鼠的死亡率，”资深作者YoshiakiOkada说。“增加Robo4表达可能代表一种降低血管通透性和缓解严重感染的策略。

研究小组的研究结果可能有助于开发预防或治疗药物，以降低严重传染病（如：新冠肺炎）的死亡率。