谈工作反复心梗反复脑梗反复消化道出血

本期我们向大家分享一例临床疑难病例，涉及心内科、神经内科、消化科等众多科室，我们也邀请了部分国内专家进行了讨论，现将病例资料、讨论结果分享与大家。该病例复杂且少见，希望能对各位同道起到警示作用，也欢迎大家转发给更多同行，赠人玫瑰，手有余香

患者女性，54岁，因“突发胸闷4小时”入院。既往无高血压病、糖尿病、高脂血症等冠心病危险因素，入院前3月曾因“下壁心肌梗死”医院溶栓治疗（具体诊治过程不详），自述其有一姐姐在十余岁时因“鼻出血”死亡。急诊床旁心电图示Ⅱ、Ⅲ、avF导联可见病理性Q波、T波倒置，V1-V3导联可见ST段弓背向上抬高（0.4mv），肌酸激酶（CK）U/L（参考值40-U/L），肌酸激酶同工酶（CKMB）＞U/L（参考值0-24U/L），肌钙蛋白I＞30ng/ml（参考值0-0.01ng/ml）；床旁超声心动图示各房室大小正常，左室下壁搏幅减低，左心室EF50%，无肺动脉高压、卵圆孔未闭征象。后行急诊冠状动脉造影示前降支近端靠近第一对支处闭塞，左主干、回旋支及右冠状动脉内膜光滑，未见狭窄及血栓。送入抽吸导管至前降支抽出一条状血栓（图1），复查冠状动脉造影示前向血流TIMI3级，闭塞处血管内膜光滑，未见确切狭窄。术后予阿司匹林、阿托伐他汀行二级预防。术后三天患者住院期间腹痛后解出柏油样黑便约g，大便隐血（+++），查血红蛋白97g/L；立即禁饮禁食并停用阿司匹林，予兰索拉唑、硫糖铝抑酸护胃，生长抑素静脉泵入止血等对症处理。出血停止后，予以氯吡格雷抗血小板聚集，并建议行胃镜检查，患方表示拒绝并出院。

2月后患者因“黑便2次”入我院消化内科，查血常规示血红蛋白59g/L，平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白浓度、平均红细胞血红蛋白量均正常，患者无肝硬化等病史，故考虑非食管胃底静脉曲张性出血，停用氯吡格雷，予急诊输血、补液扩容，静脉予生长抑素、氨甲环酸、口服云南白药止血，奥美拉唑抑酸等处理。后行胃镜检查示食管-胃-十二指肠未见溃疡、糜烂；胃窦、十二指肠球部近端可见丛状毛细血管扩张伴局部陈旧性出血灶（图2）。

患者入院后第9天开始出现头痛、呕吐、视物模糊，查体心肺（-），上腹部深压痛，双侧病理征均阴性，行磁共振成像检查示颈部及颅脑血管MRA未见异常（图3），右侧枕叶、海马区出血性脑梗塞（图4）。予甘露醇脱水，依达拉奉清除氧自由基等治疗，因患者存在消化道出血，故未给予抗血小板及抗凝治疗。患者病史及多次住院Holtr检查均未见房颤，结合其冠状动脉造影及头颈部MRI检查，不能排除矛盾栓塞可能，但行双下肢静脉超声检查未见血栓声像，患者症状平稳后行经食管超声检查，亦未见卵圆孔未闭等心腔内分流性疾病。肝胆胰脾超声检查未见异常，查凝血全套示凝血酶原时间13s（参考值11.0-14.3s），活化部分凝血酶原时间40.5s（参考值31.5-43.5s），D-二聚体3.8ug/ml（参考值0-1ug/ml），纤维蛋白降解产物7.76ug/ml（参考值＜5ug/ml）；血常规、肝肾功、免疫全套、肿瘤标志物、抗心磷脂抗体，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）均未见异常，蛋白S及蛋白C水平正常。

问：

（1）从一元论角度出发，该患者多次动脉栓塞及消化道出血的可能病因？

（2）本例患者若需确诊，还需完善那些辅助检查？

（3）该疾病的治疗方案及预后如何？

图1血栓抽吸导管自前降支抽吸出的条状血栓

图2胃镜示胃窦前壁丛状毛细血管扩张

图3磁共振显示颈部及颅内血管未见狭窄及畸形

图4磁共振提示右侧枕叶、海马区脑梗死

专家意见一

根据病史、体格检查以及相关检查结果，确实不能排除矛盾栓塞（paradoxicalmbolism)可能。矛盾栓塞，又称反常性栓塞、奇异性栓塞，是指静脉系统和右心房的血栓通过心脏内的交通从右心系统进入左心系统，引起心、脑、肾以及外周血管的动脉栓塞。常见病因为：室间隔缺损、动脉导管未闭、房间隔缺损、肺动静脉畸形以及卵圆孔未闭（patntforamnoval,PFO),其中最常见的是PFO,有资料报道,PFO的发病率在健康人约为25%,在脑卒中患者约为40%.该患者曾反复发生心肌梗死、脑梗死、消化道出血，尽管在住院期间多次行Holtr检查均未见心房颤动,双下肢静脉超声检查未见血栓声像,经食管超声检查亦未见卵圆孔未闭等心腔内分流性疾病,但结合其冠状动脉造影及头颈部磁共振检查,目前,仍然高度怀疑矛盾栓塞。

在病史中提示,其有一姐姐在十余岁时因“鼻出血”死亡。胃镜检查示食管、胃、十二指肠未见溃疡，糜烂；胃窦、十二指肠球部近端可见丛状毛细血管扩张伴局部陈旧性出血灶。根据这些线索，从“一元论”的角度出发，要考虑遗传性出血性毛细血管扩张症（hrditaryhmorrhagictlangictasis,HHT)。HHT也称郎-奥韦综合征（Rndu-Oslr-Wbrsyndrom)，本病系由于血管壁的发育异常所引起的一种遗传性疾病，其典型的病变为皮肤及黏膜出现鲜红色或紫红色的毛细血管或小血管扩张，从而引起皮肤黏膜出血或消化道出血。本病好发于青中年，男女均可发病。常在儿童时期开始发病，90%患者首先出现各种出现症状，如反复发生鼻衄、口腔及牙龈出血、皮下出血及血尿等。其基本病理改变为小动脉和小静脉的平滑肌不完整，周围基质缺乏弹性组织。最早出现的形态学异常是毛细血管后小静脉扩张。随着小静脉的扩张，小静脉卷曲成团，最后，连接小动脉和小静脉的毛细血管消失，小动脉直接与小静脉相连。其中，肺血管畸形可导致肺动静脉瘘的形成，表现为血管扭曲、扩张，呈囊样扩张，易导致血栓的形成。据分析1/3∽2/3肺动静脉瘘患者为HHT，而5%-20%的HHT患者伴有肺动静脉瘘。

一般来说，矛盾性栓塞的发生需要具备一定的条件，即右心压力负荷增加，但同时出现心肌梗死、脑梗死以及消化道出血者极为罕见。因此，本例患者若需确诊，还需完善肺血管造影或肺血管CT血管造影(CTA)检查。

总体而言，该疾病无特殊治疗方法，主要是对症治疗，但由于肺动静脉瘘危险，即使无症状，也应该彻底检查有没有此问题，以便做预防性栓塞治疗。对于肺动静脉瘘可行外科切除或栓塞疗法。β受体阻滞剂可改善高动力循环状态，降低肝血流量，使分流量减少，缓解消化道出血。其预后取决于内脏血管是否受累，若仅仅是皮肤和黏膜毛细血管受损，预后良好；若内脏血管广泛受累，形成血管瘤，其预后较差。针对本例患者应该说预后是比较差的。

专家意见二

该患者病例特点：中老年女性，慢性病程，反复多脏器动脉血栓栓塞（心脏、脑），消化道出血。分析反复多发血栓形成原因如下：（1）血管病变：(血管炎：患者无血液系统、肌肉关节、肝肾功能等多脏器受累表现，免疫相关抗体均阴性，故暂不考虑结缔组织病继发性血管炎。患者反复中小动脉血栓形成，胃镜提示十二指肠丛状毛细血管扩张，微血管受累，在系统性血管炎中多见于ANCA相关性血管炎、结节性多动脉炎、白塞病。该患者无系统受累表现，ANCA阴性，暂不考虑ANCA相关性血管炎、结节性多动脉炎。该患者有多级血管受累，血栓与出血同时存在，考虑白塞病可能性大，需追问患者口腔溃疡、生殖器溃疡、皮肤、眼受累病史，完善针刺试验、血沉明确。该患者无高血压、糖尿病、高脂血症病史，结合年龄、性别及血栓位置等特点不考虑动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎。（2）血液高凝状态：(DIC：该患者纤维蛋白降解产物高于正常，但患者病程长，PT正常范围，血小板正常范围，故暂不考虑DIC。（3）抗磷脂综合征：该患者抗心磷脂抗体阴性，血小板正常，但仍不除外该病，需追问患者有无反复流产史，并完善血沉、抗β2-GP1、狼疮抗凝物进一步明确。(肿瘤：患者为肿瘤好发年龄，肿瘤标记物、腹部彩超正常，需完善胸部CT、骨髓穿刺、血清蛋白电泳、尿本周蛋白等检查除外血液系统及其他部位恶性肿瘤。（4）其他易栓症：通常见于静脉系统血栓，也可见于动脉系统。该患者蛋白S及蛋白C水平正常，患者有鼻出血死亡家族史，应完善抗凝血因子Ⅲ、凝血因子Ⅻ等检查进一步除外遗传性凝血纤溶异常或血管病变。

专家意见三

该患者应考虑为抗磷脂抗体综合征(APS)。APS是指由抗磷脂抗体引起的一组临床征象的总称。APL抗体是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质发生免疫反应的抗体，主要有狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体ACL抗体、抗磷脂酸抗体和抗磷脂酰丝氨酸抗体等。与APL抗体有关的临床表现主要为血栓形成、习惯性流产、血小板减少和神经精神症状等。APS是系统性红斑狼疮患者常见的临床表现。抗磷脂抗体产生的原因尚不清楚。用细菌免疫动物可诱发抗磷脂抗体的产生，说明感染因素可能起一定作用。另外还可能与遗传因素有关。有研究报道HLA-DR7及DR4在APS患者中出现的频率增高。抗心磷脂抗体阳性者HLA-DR53出现的频率较高.血栓是APS最主要的临床表现。体内任何部位的血管均可出现血栓形成，常受累的有外周血管、脑血管及心、肺、肾等脏器的血管，血栓一般为单发。血栓的发生与血清抗磷脂抗体滴度的变化无明显关系，但有时大血栓的形成常伴有抗体滴度的下降。故该患者抗体滴度不高，尚不能排除本病。APS的动脉血栓形成主要累及脑动脉，其中又以大脑中动脉受累最为常见。主要表现为突然发生的脑卒中，可无任何前驱症状。临床、影像学及脑脊液检查显示常为原位血栓形成，而不是栓塞或出血所致。少数患者也可由心瓣膜赘生物脱落的栓子引起脑栓塞所致。心脏以二尖瓣和主动脉瓣受累最为常见。心脏受累的其他表现还有冠,状动脉阻塞，可导致心肌梗死。另外，APS患者可有腔内(主要为左心房和左心室)血栓以及脑栓塞偶见有报道小肠梗死及出血、微血管病性胰腺炎等。重症APS是指少数患者在短时间内（常为几天到几周内）全身小血管或大、小血管出现广泛的血栓形成，引起多脏器的缺血和坏死，又称为灾难性APS。在某些病例中，病毒感染或变态反应可以是这种重症APS的诱因,但多数重症APS的发生无任何先兆。患者一般临床表现有白细胞升高，血清各组织酶水平升高及广泛的血管内凝血。对某些患者，抗磷脂抗体在重症APS之前常常滴度很高，但在发作时及发作后数月内常为阴性。重症APS一般易导致死亡。

专家意见四

该患者临床特点：（1）女性54岁；（2）无肝硬化等病史；（3）反复出现上消化道出血；（4）胃镜检查结果示食管——胃十二指肠未见溃疡、糜烂，胃窦、十二指肠球部近端可见丛状毛细血管扩张伴局部陈旧性出血灶。根据患者以上临床特点，考虑患者上消化道出血的原因为胃部毛细血管扩张症。患者两次上消化道出血，都是在服用抗血小板药物阿司匹林或氯吡格雷后出现，因此服用阿司匹林或氯吡格雷是其上消化道出血的诱发因素。毛细血管扩张症是一种血管发育异常的疾病，临床表现为皮肤和黏膜多发性簇状毛细血管扩张，往往鼻腔黏膜受累，可以表现为鼻出血，甚至是顽固性鼻出血，内脏也可以受累，以消化道受累多见，常常累及胃窦，即为胃窦毛细血管扩张症，临床表现为反复出现的上消化道出血，即黑便呕血。胃镜检查可以见黏膜局部呈丛状扩张的毛细血管，用活检钳压迫局部扩张的毛细血管可见其迅速退色，局部取活检后出血较多，亦可见自发性出血或随胃窦的蠕动而间歇性出血。胃窦毛细血管扩张症在显微镜下病变区黏膜和黏膜下大量毛细血管和小静脉明显扩张、扭曲和淤血，并呈弥漫性或灶性丛状分布，为本病特征性病理学表现，血管内可见纤维蛋白柱和小血栓。患者入院后查血D-二聚体及纤维蛋白降解产物增高，提示患者体内有自发血栓形成及血栓的自溶。结合患者的姐姐在十余岁时因“鼻出血”死亡，故考虑该患者为HHT。

HHT也称Rndu-Oslr-Wbrsyndrom，属遗传性全身血管异常性疾病，为常染色体显性遗传性疾病，以皮肤、黏膜及内脏的毛细血管和微静脉扩张伴出血为特点，其基本病理改变为先天性毛细血管舒缩功能障碍，表现为血管壁薄，有的毛细血管、小动脉及小静脉壁仅由一层内皮细胞组成，周围也仅由一层无肌肉、无弹性的结缔组织包围，血管不能收缩，以至毛细血管、小动脉及小静脉发生血管瘤样扩大，也可出现动静脉瘘。HHT也可以累及到脑部血管，表现为颅内毛细血管扩张症，本病一般没有症状，多在尸检时意外发现，但也可以引起脑血管病，病变易出现出血而形成血肿，表现为自发性脑出血。该患者入院后磁共振成像颈部及脑血管造影均未见异常，且既往无高血压、糖尿病、高血脂症等动脉粥样硬化的危险因素，故考虑患者的脑梗死是由颅内毛细血管扩张症所致，并由此引起出血性脑梗死。颅内毛细血管扩张症与脑动静脉畸形、脑静脉性血管畸形和脑海绵状血管瘤一起组成了脑血管畸形的4种基本类型。颅内毛细血管扩张症在脑血管造影及CT检查时，常难以发现，在磁共振可以发现异常，磁共振可以表现为长T1长T2信号影,由于缓慢流动的血液中存在脱氧血红蛋白，在梯度回波脉冲序列上呈低信号，呈“毛刷状”或“点状”增强等表现。

患者因“突发胸闷4h”入院，入院后心电图示Ⅱ、Ⅲ、aVF导联可见病理性Q波、T波倒置，胸前导联可见ST段弓背向上抬高(0.4mV)，肌酸激酶、肌酸激酶同工酶及肌钙蛋白增高，超声心动图示左心室下壁搏幅减低，急诊冠状动脉造影示前降支近端靠近第一对角支处闭塞，送入抽吸导管至前降支抽出一条状血栓，复查冠状动脉造影示前向血流TIMI3级。根据以上几点，患者的急性心肌梗死诊断确立。但该患者在入院前3月曾因“下壁心肌梗死”医院行溶栓治疗，虽然没有患者当时的病历资料，但估计患者当时的心电图改变类似于本次入院时心电图变化。患者在3个月内两次在同一部位发生急性心肌梗死，推测患者的局部血管有相应的病变。但该患者急诊冠状动脉造影示左主干、回旋支及右冠状动脉内膜光滑，未见狭窄及血栓，前降支近端靠近第一对角支处闭塞，在抽出一条状血栓后，复查冠状动脉造影示前向血流TIMI3级，闭塞处血管内膜光滑，未见确切狭窄，结合患者既往无高血压、糖尿病、高血脂症等冠状动脉性心脏病危险因素，故考虑患者在心脏局部存在着毛细血管扩张症。由毛细血管扩张症导致局部反复出现急性心肌梗死。但此种情况，在目前情况下显然没有相关的辅助检查能够予以证实。

HHT以皮肤、黏膜的病变为主要临床表现者，有相关的家族史，局部皮肤、黏膜毛细血管和微静脉扩张伴反复出血，有助于本病的诊断，由于患者毛细血管和微静脉壁发育异常而导致的血管壁脆弱，因而束臂试验常为阳性，并伴有出血时间延长。相关的血管造影发现血管异常有确诊价值。相关的DNA测试有助于未发病患者的诊断。临床诊断要注意与蜘蛛痣、红痣及小静脉扩张等小血管异常表现相鉴别。

患者病史及多次住院Holtr检查均未见心房颤动，可以除外患者因为心房颤动而导致的脑栓塞。双下肢静脉超声检查未见血栓声像，经胸超声心动图无肺动脉高压、卵圆孔未闭等征象，经食道超声检查亦未见卵圆孔未闭等心腔内分流性疾病，故可以除外患者为矛盾栓塞。该患者为中年女性，无关节、肾脏及肺脏等的损害，入院后查免疫全套、抗中性粒细胞浆抗体等结果均未见异常，故不支持患者为风湿性疾病导致的血管损害、脑血管病。抗心磷脂抗体测定未见异常，可以除外抗磷脂综合征。蛋白S及蛋白C水平正常，提示患者无由于蛋白S及蛋白C缺乏而引起血栓栓塞性疾病的原发性因素。肿瘤标志物未见异常，可以除外肿瘤晚期导致的相关性疾病。

HHT之皮肤黏膜病变较轻者，无需治疗，个别皮肤黏膜病变者，可以采用电灼治疗或局部血管注射硬化剂治疗，对于重症有出血倾向者，可以选用雌激素治疗，雌激素可以促使鼻黏膜角化，增加黏膜上皮细胞的保护功能，可有效控制鼻出血等症状。也有用皮质类固醇激素治疗取得疗效者，可以减轻出血倾向。鼻出血严重者，可以使用局部油纱压迫法和局部使用血管收缩剂，对有反复而严重的大出血者，可以采用外科手术治疗。

本病导致的上消化道出血的治疗，有贫血者予以补充铁剂，严重贫血者予以输血治疗。上消化道出血严重时可行内镜紧急止血，包括喷止血药物等。通过内镜治疗，选用热探头凝固法、激光治疗、氩血浆凝固治疗等，可以直接对消化道黏膜局部异常血管病灶进行治疗。由于内镜治疗方法简单、疗效安全可靠，故目前内镜治疗可以作为本病致上消化道出血的首选治疗方法。对于伴有多种疾病的高龄患者，该方法同样可取。必要时外科手术治疗也是最有效的方法，外科手术治疗远期疗效好，复发者罕见。胃黏膜保护剂、H2受体拮抗剂及质子泵抑制剂对由于本病引起的上消化道出血往往无效。本患者的出血性脑梗死，可以采取保守治疗，如保持安静、卧床休息、维持每日的营养和水电解质平衡，必要时给予镇静剂，防治并发症。如患者出血较多，形成较大的血肿者，可以选择外科手术治疗以清除血肿、控制活动性出血、缓解颅内高压，并对局部异常血管一并彻底处理。如患者发生急性心肌梗死，应积极予以抗栓治疗，但要注意有可能诱发患者的出血，甚至是严重出血。如能急诊介入治疗，及时取出罪犯血管内的血栓，缩小心肌梗死面积，也许是更好的治疗方法。

本病预后一般良好。颅内毛细血管扩张症多无症状，无需治疗，多数预后良好，个别病变累及到脑干者，导致出血后则预后较差。

讨论小结及答案患者既往体健，无心房颤动、高血压病、糖尿病、动脉粥样硬化等慢性疾病，结合其冠状动脉造影及颅内血管MRA表现，考虑其心肌梗死及脑梗死为心源性栓塞可能性大，但患者食管超声检查未见确切卵圆孔未闭及附壁血栓，为进一步排除矛盾栓塞，故行右心声学造影检查。结果示右心系统气泡充盈后5个心动周期，左心房室见大量气泡显影，提示患者存在肺动静脉水平的分流（图5）。后加做肺动静脉增强CT，结果提示右肺动脉发育异常，右下肺动脉远端迂曲走形，并与右下肺静脉连接，诊断为肺动静脉瘘（图6）。年Wu等人在JACC杂志报道了全球首例肺动静脉瘘所致反复冠状动脉栓塞的病例，丰富了目前临床对矛盾栓塞的认识。结合本例患者病史及辅助检查结果，考虑其栓塞病因可能为肺动静脉瘘管内局部血栓脱落可能性极大。图5右心声学造影提示大量空泡进入左心系统图6CT容积再现示右下肺静脉瘘（箭头）

肺动静脉瘘又称肺动静脉畸形，是肺部静脉与动脉直接相通而引起的血流短路。大多数是由先天性血管发育畸形引起也有一部分是后天病变或创伤累及肺血管而引起。先天性动静脉瘘患者中有30%-40%有遗传性出血性毛细血管扩张症（hrditaryhmorrhagictlangictasis，HHT）；追问病史其曾有一姐姐因“鼻出血”去世，患者本人胃镜检查可见丛状毛细血管扩张症，高度怀疑存在HHT可能，遂安排行基因检查（图7），结果提示ALK1基因第3外显子位碱基胞嘧啶突变为胸腺嘧啶（c.C＞T；p.Arg67Trp），确诊为HHT2型。

图7基因筛查患者示ALK1基因第3外显子位碱基胞嘧啶突变为胸腺嘧啶（c.C＞T；p.Arg67Trp），上图为先证者，下图为正常人，该突变为已知致病突变

HHT亦称为Oslr-Wbr-Rndu综合征、Babington病、Goldstin综合征，根据其发病机制共分为3种亚型：HHT1型（ENG基因突变）、HHT2型（ALK1基因突变）、HHT3型（Smad4基因突变）。HHT1型和HHT2型临床较多见，影响基因信号传导表达，多引起血管发育异常与畸形（如肺动静脉瘘、肝动静脉瘘等），HHT3型临床罕见。HHT病理特点为血管壁结构异常（如血管壁变薄、弹力纤维缺乏、平滑肌缺乏等），致使血管迂曲或扩张，因此病变处可因轻微的外力或血管内血流压力作用发生破裂而出血。临床常表现为反复、难治性鼻出血、牙龈出血、消化道出血以及皮肤黏膜出现针尖样、斑点状等血管瘤样改变，偶见咯血、血尿，女性甚至可表现为月经过多。HHT常因该病的某一常发症状而就诊于某一专科而致使误诊率比较高。对于怀疑有HHT者，应尽快完善先证者及其直系亲属的基因筛查及家系分析。因患者家属拒绝，故病例仅进行了先证者基因检查。

目前HHT无特殊治疗，患者大多数以对症处理为主。皮肤、鼻腔出血等可接触部位可直接压迫止血，亦可行手术缝合或者病变切除，合并肺动静脉瘘可考虑行外科切除或栓塞疗法。该患者建议行肺动静脉瘘弹簧圈栓塞术，患方因经济原因表示拒绝，予以口服奥美拉唑、硫糖铝等药物预防消化道出血。随访至今，患者暂未出现外周动脉栓塞及消化道出血。

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