磁性纳米颗粒用于肺癌的诊断和靶向治疗

近期，加拿大卡尔加里大学的AmirSanati-Nezhad及其合作者们在《JournalofControlledRelease》第期，以题为“Magneticparticletargetingfordiagnosisandtherapyoflungcancers”发表综述文章。

在过去的十年里，磁介导的靶向药物（magneticdrugtargeting,MDT）在肺癌的研究中正在日益增长。外源磁场引导磁性药物颗粒靶向到目标组织。抗癌药物在外部磁场的作用下，可以避免在血循环中的非特异性分布。磁性纳米粒递送药物的一个关键优势是可以实现在靶部位的富集，而对其它健康组织有较少的损害。

本研究主要综述了临床上肺癌的分类、形态、发病机制和临床特征，回顾了磁纳米颗粒用于肺癌的诊断和治疗的研究进展：

1）一种结合磁纳米粒的靶向和MRI成像对肺癌的诊断和筛查；2）通过静脉注射和肺给药的磁介导药物靶向；3）对于新模型的计算机模拟和肺靶向磁性纳米粒的新方法。此外，该研究进一步讨论了提高临床用磁靶向药物诊断和治疗肺癌未来的机遇和挑战，并且突出了MDT用于肺部疾病诊疗的优越性。

图1.肺癌的分类

1、肺癌的病理生理特征

研究者总结了小细胞肺癌（smallcelllungcarcinoma,SCLCs）发生的部

位、形态特征、临床表现、生存率等。肺癌占原发性肺肿瘤的绝大多数，但比其它如，良性肿瘤、间叶细胞的恶性肿瘤、淋巴瘤的比例较小。50-70岁患者是肺癌的最大群体。小细胞肺癌通常会转移到肝脏和神经系统，此外，神经系统的转移多发于女性（女性为43%，男性为35%）和年轻患者[1]。

转移性非小细胞肺癌(NSCLC)通常会累及骨、脑、脊柱和神经等器官。在早期的诊断时，可能有3-4%的患者存在肾上腺结节或肿块，非小细胞肺癌患者多为良性。大多数非小细胞肺癌患者的肝脏病变是良性瘤或血管瘤[2]。

与其他类型的肺癌相比，腺癌生长速度缓慢，并会产生较小的肿块，然而在疾病的初始阶段，就能发生广泛的转移，约占确诊肺癌的50%[3]，骨和呼吸系统的转移在腺癌中更为常见。典型的腺瘤性增生（Typicaladenomatoushyperplasia,AAH）被认为是腺癌的先兆。

所有类型的肺癌都倾向于向纵膈淋巴结、颈部（斜角淋巴结）、锁骨区域的淋巴结扩散，最后向远处的区域。左侧锁骨上淋巴结的转移是一种典型的特征。肺癌是一种隐匿性的病变，通常在出现任何症状前就已经发生扩散。

总的来说，腺癌的预后优于SCLC，如果在转移或局部扩散之前就诊断出来，可能会通过肺叶切除术来治愈。另一方面，即使SCLC原发肿瘤在被诊断出时很小甚至只在局部，但在确诊时常常已经扩散。因此，手术治疗并不是一个可行的解决方案。即使接受治疗，中位生存期也不超过1年，10年生存时间只有5%。

2、磁性纳米粒子靶向、诊断和筛查肺癌

纳米粒子已被研究应用于肺癌成像检测，如计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、近红外（NIR）成像。胸部X光和CT扫描可以检测淋巴结中癌细胞的大小、形状和位置。

CT扫描或胸部X光已被用于检测肺的不透明区域。浑浊可提示为肺癌、肺炎、或钙化等。在有症状的COVID-19患者或是其他的呼吸道感染患者，他们表现出的呼吸困难，咳嗽或低氧饱和度时，可采用影像学方法检测肺实质的不透明变化。例如，新型冠状病毒肺炎（NCP）的CT表现为胸膜下周围区域的片状毛玻璃样影。

CT扫描也有一些缺点，比如内脏器官运动和纹身会造成严重的伪影，同时它的敏感性(55-65%)和特异性(65-75%)较低。CT扫描和X射线无法提供肺、软骨、关节或肌肉等软组织的详细图像。更重要的是，接受CT或X射线成像所带来的暴露辐射量可能会增加患癌的风险，及出现假阴性结果。正电子发射断层显像(PET)对鉴别转移或非淋巴结转移肿瘤具有挑战。而CT扫描与PET联合在肺癌成像中表现较好，但在检测不可切除的肺癌方面仍有限制。

不同类型的纳米载体如脂质体、树状大分子、聚合物胶束和无机磁性纳米粒已经被用于肺癌成像的主动靶向。例如，已知大小在10-nm的纳米粒能够确保它们不会被肾脏清除。磁性氧化铁(Fe3O4)纳米颗粒由于其优良的生物相容性和磁化性，已被用于肺的磁共振造影。

由于MDT试验的体内模型的复杂性，已经开发了几种体外模型来满足MDT研究的需要。这些体外MDT模型已经被开发来检测磁性药物递送系统，目的是开发一种可预测和低侵入性的MDT策略。

图2.磁性纳米粒的肺部给药A)磁性纳米药物气溶胶给药靶向呼吸系统；B)不同磁场影响下口腔和口鼻的粒子分布；C)磁性气溶胶药物的肺靶向机理

磁介导靶向因其侵袭性小、靶向给药效率高而成为最重要的技术进展之一。然而，仍有几个挑战需要解决，以促进其诊断和治疗。利用合适的成像技术，如PET和弥散加权成像（DWI）获得更详细的图像，可能会更好地用于肺癌的检测。此外，这些成像技术与MRI的结合在检测淋巴结转移时，具有更高的敏感性和特异性。

3.磁性纳米药物的挑战和机遇

一些研究报道了利用磁性药物通过呼吸系统进入肺癌组织，这证明了高效的磁场可以引导药物到达肺部期望的区域。然而，磁场强度的合理设计和永磁体适宜的位置还需进一步系统性的研究。

更重要的是，目前全球