病理诊断血管源性肿瘤

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血管源性肿瘤的诊断有时较为困难，尤其是上皮样血管源性肿瘤。上皮样血管源性肿瘤需要在不同类型之间、不同形态学之间以及其他肿瘤重叠之间进行鉴别。现将由美国西奈医学中心（Cedars-SinaiMedicalCenter）病理专家Shon及克利夫兰医学中心（ClevelandClinic）病理专家Billings曾联合在《AdvancesinAnatomicPathology》杂志发表的对呈上皮样表现的血管源性肿瘤的文章编译的要点整理如下：1.上皮样血管瘤上皮样血管瘤包括了一组发生于皮肤、软组织、骨组织的肿瘤类型。皮肤上皮样血管瘤也称为血管淋巴组织增生伴嗜酸性粒细胞增多（angiolymphoidhyperplasiawitheosinophilia），最初认为这种病变是Kimura病的进展期表现，但目前认为二者临床上分属不同病变。也有作者提出血管淋巴组织增生伴嗜酸性粒细胞增多型的上皮样血管瘤为反应性病变、而不是真正的血管源性肿瘤。近期研究发现，其他呈实性、富于细胞特征的上皮样血管瘤有重现性遗传学改变，因此应为真正肿瘤。关于骨的上皮样血管瘤也有一定争议，因为其临床及镜下特征与其他骨内血管源性肿瘤有一定重叠。与皮肤、软组织的上皮样血管瘤相反，年版的骨肿瘤世界卫生组织分类中将骨组织的上皮样血管瘤归为中间级别的血管肿瘤，并与经典型血管瘤区分开来。皮肤与软组织的上皮样血管瘤多发生于头颈部，临床表现为红色至紫色的斑块或斑片。20-50%可表现为多发性病灶。文献中虽有自发消退的病例报道，但约30%会局部复发。临床治疗方面应完整手术切除。骨的上皮样血管瘤可发生于多处骨骼，一般多见于受累骨骼的干骺端或骨干部位。大部分病例为单发，但多灶病变也可高达25%。大部分患者表现为受累部位的疼痛，也有些为偶见。影像学上，骨的上皮样血管瘤主要为境界清楚、或边界硬化性表现的溶骨病灶，也可表现为皮质受损、软组织受累的膨胀性病变，但这种情况多见于短管状骨及脊椎骨。与经典型血管瘤相反，骨的上皮样血管瘤具有局部侵袭性，且复发率约10%。尽管文献中有淋巴结受累的报道，但对预后却并无显著不利影响。治疗方案有多种，但一般彻底刮除即可。组织学方面，皮肤上皮样血管瘤一般呈境界清楚的结节，但有时边界不规则、境界欠清。病变血管大部分内衬特征性的肥胖上皮样内皮细胞，并呈靴钉样突入管腔内，类似墓碑。常见胞质内空泡；可见细胞学轻度异型性及核分裂，但细胞核并无显著多形性、无非典型核分裂。上皮样血管瘤周边常见炎症细胞，主要为淋巴细胞、嗜酸性粒细胞。病史较长时可见生发中心形成、间质纤维化。偶在病变基底部可见较大血管的基层呈间质黏液样变表现。

图1.（左）上皮样血管瘤，血管淋巴组织增生伴嗜酸性粒细胞增多型，表现为境界清楚的结节状，伴致密炎症细胞浸润，在病变周围形成淋巴细胞套。（B）高倍镜下，病变血管内衬上皮样血管内皮细胞，胞质丰富、嗜酸性，偶见胞质内空泡。背景中可见包括淋巴细胞、嗜酸性粒细胞在内的慢性炎症细胞浸润。

皮下及软组织的肿瘤可能实性表现更为显著，管腔结构不明显。软组织的上皮样血管瘤炎症细胞成分不太明显，但也可有散在的淋巴细胞、嗜酸性粒细胞。罕见情况下，血管内型表现为较大血管内充满内衬上皮样血管内皮的小血管。

图2.发生于血管内的上皮样血管瘤，导致受累血管呈膨胀性表现；高倍镜下，可见大量血管增生、衬覆肥胖的上皮样血管内皮细胞。

骨的上皮样血管瘤表现不一，可自有间质穿插、相对完好的血管至致密排列、管腔难以识别的形态均可。可见数量不等、伴嗜酸性粒细胞的炎症细胞，但一般并无淋巴细胞簇及生发中心形成。

图3.有FOS重排的骨内上皮样血管瘤，组织学表现为上皮样肿瘤细胞呈实性片状，无明显管腔形成；病变中内皮细胞增大，呈上皮样、组织细胞样表现。

免疫组化方面，内皮细胞表达CD31、CD34、FLI-1、ERG，偶会有低分子量CK的局灶阳性。血管周细胞（pericyte）会表达SMA。最近有研究发现，部分上皮样血管瘤、包括血管淋巴组织增生伴嗜酸性粒细胞增多型上皮样血管瘤会有FOSB的细胞核阳性。

上皮样血管瘤主要应鉴别其他上皮样血管性肿瘤，如上皮样血管瘤样结节、上皮样血管内皮瘤、上皮样血管肉瘤。上皮样血管瘤还可能与Kimura病混淆，二者的鉴别主要根据临床及组织学表现：Kimura病时，外周型嗜酸性粒细胞增加，有局灶淋巴结肿大、或其他免疫相关疾病的表现（如IgE升高、肾病综合征）。组织学上，Kimura病可见显著的淋巴滤泡并伴致密纤维化、显著嗜酸性粒细胞浸润并形成微脓肿。Kimura病中的血管成分相对不明显，内皮细胞更为扁平、且无胞质内空泡。

2.上皮样血管瘤样结节

临床上，上皮样血管瘤样结节表现为较小的单发红色斑块或结节，一般位于成人躯干及四肢。病变大部分为单发，有时可呈爆发样的表现为簇状结节。也有纯粹为皮下及黏膜的病例报道。上皮样血管瘤样结节为良性病变，并无复发或转移表现。

组织学上，病变为较大的上皮样内皮细胞呈实性为主的界清增生表现，细胞内有大量嗜酸性胞质。内皮细胞的细胞核呈空泡状，有显著核仁，偶见胞质内空泡。核分裂可较多，但细胞核无明显异型性，无肿瘤坏死，无非典型核分裂。

图1.上皮样血管瘤样结节，上皮样血管内皮细胞形成界清的实性病灶，并无明显管腔结构形成。偶见淋巴细胞及嗜酸性粒细胞。

很多上皮样血管瘤样结节会伴有局灶管腔形成，或紧邻扩张的真皮血管，或有含铁血黄素沉积。与前述上皮样血管内皮瘤相似，病变周边可有慢性炎症细胞浸润，常伴散在嗜酸性粒细胞，但伴生发中心的淋巴细胞簇并非该病变的特征。免疫组化方面，上皮样内皮细胞可表达内皮标记，但广谱CK及FOSB为阴性。

上皮样血管瘤样结节主要应鉴别其他上皮样血管源性肿瘤。免疫组化方面，所有的上皮样血管瘤样结节均不表达FOSB，而这一标记在上皮样血管瘤中的阳性率约50%。

3.复合性血管内皮瘤

复合性血管内皮瘤极为罕见，一般组织学表现为既有上皮样血管内皮瘤特征、又有网状血管内皮瘤特征。临床上，该肿瘤表现为成人肢体远端皮肤或皮下表浅软组织、病史较长的斑块或结节。也有先天性病例的报道。个别患者会有相应血管病变的病史，如淋巴水肿、血管畸形。罕见情况下，可发生于Maffucci综合征或神经纤维瘤病患者。

由于复合性血管内皮瘤极为罕见，因此目前对其临床行为尚并不完全明确。临床常见复发，也有局部淋巴结转移的报道，但尚未见其他部位转移的报道。因此，目前认为大部分复合性血管内皮瘤可能比经典型血管肉瘤的侵袭性弱一些。

组织学上，复合性血管内皮瘤常表现为皮下及真皮（或黏膜）的高度浸润性病变。镜下为良性、中间型、恶性血管成分混杂，不同病例之间的比例不一。很多病例中主要组织学表现为上皮样血管内皮瘤及网状血管内皮瘤（即较长的分支、薄壁血管，衬覆单层、形态温和的靴钉样内皮细胞）；部分病例中，有局灶类似梭形细胞血管瘤的区域。也可见伴胞质内空泡、呈假脂肪母细胞样表现的较大血管内皮细胞。部分病例还会表现出分割血管的带状“血管肉瘤样”特征区域，内皮细胞具有非典型、有核分裂。这样的成分常不明显的穿插在整个病变中。

图2.血管内皮区域（左）、网状区域（右）呈巢状混杂在一起的复合性血管内皮瘤。

图3.一例可见“血管肉瘤样”区域的复合性血管内皮瘤，相应区域可见细胞学异型性、核分裂。

复合性血管内皮瘤中的内皮细胞一般表达CD31和ERG，CD34和淋巴管标记的表达几率不一。最近有人报道，侵袭性亚型的复合性血管内皮瘤可表达神经内分泌标记；这一亚型相比此前报道的复合性血管内皮瘤来说，发病部位常较深，且临床行为更具侵袭性。

4.假肌源性血管内皮瘤

这是一种特殊的中间恶性潜能血管源性肿瘤，常被误诊为上皮样肉瘤。年，一项较大规模的报道中用了假肌源性血管内皮瘤的名称；年版的世界卫生组织分类中推荐用假肌源性血管内皮瘤这一名称。

假肌源性血管内皮瘤常表现为多发性疼痛性结节、或无症状的结节，常发生于下肢，少见情况下可发生于年轻人躯干部位，男性多于女性。病变一般较小，1-3.5cm不等。肿瘤常累及多个组织层面，同时有皮肤、骨骼肌、骨组织受累的情况也不少见。因此应密切结合临床及其他影像学检查等确定病变范围。有随访资料的病例中，半数以上会在同一部位出现多次肿瘤性结节，即使出现转移也极少有肿瘤导致的死亡。如临床可行，则手术治疗为最佳方案，仅有个别患者进行了术后放疗和/或辅助化疗。

组织学方面，假肌源性血管内皮瘤的细胞为上皮样至梭形，呈特征性的片状、浸润性结节或束状结构。病变位于皮肤时，低倍镜下可能考虑为伴表皮增生、周边胶原纤维陷入的纤维组织细胞增生。无明显的管腔状生长。很多病变中细胞核会呈空泡状，核仁表现不一，胞质致密红染、嗜酸性，可能会因此而呈肌样表现（即假肌源性）。肿瘤细胞之间常见混有中性粒细胞，且这一点可能是诊断线索。细胞核多形性表现不一。部分病例中可有核分裂、肿瘤坏死、血管侵犯，但这些特征与预后无关。

图1.假肌源性血管内皮瘤，肿瘤细胞梭形至上皮样，呈浸润性束状结构，瘤细胞胞质红染、嗜酸性（“肌样”表现）。

假肌源性血管内皮瘤的免疫组化也比较特殊，瘤细胞会同时表达AE1/AE3及血管内皮标记，后者如FLI-1、ERG。不过，CD31阳性只见于50-80%的病例，且一般并不表达CD34。部分肿瘤可表达SMA，但其他肌源性标记如desmin、myogenin、MyoD1等均为阴性。EMA、MNF、S-也均为阴性。所有肿瘤均为细胞核阳性表达SMARCB1（INI-1）。此外，细胞核弥漫强阳性表达FOSB可能对诊断极有帮助，因为鉴别诊断需考虑的肿瘤类型大部分都不会有此表达。

图2.假肌源性血管内皮瘤免疫组化，FOSB在细胞核呈弥漫强阳性。

分子遗传学方面，几乎所有病例均有t(7;19)(q22;q13)所致的SERPINE1-FOSB融合。部分肿瘤还会有FOSB的重排。

假肌源性血管内皮瘤应注意鉴别经典型血管肉瘤，后者细胞核不表达SMARCB1（INI-1）对此极有帮助。此外，很多上皮样血管内皮肉瘤会表达EMA，且常表达CD34（约50%）。不过，需要注意的是，部分上皮样肉瘤中也会出现ERG（针对N-末端的抗体）、FLI-1的细胞核阳性，可能是一个重要的诊断陷阱。

假肌源性血管内皮瘤红染、嗜酸性的胞质可能也会考虑到肌源性肿瘤的可能，如平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤。不过，假肌源性血管内皮瘤并不表达典型的肌源性标记，如desmin、caldesmon、myogenin、MyoD1。

发生于皮肤及皮下组织时，假肌源性血管内皮瘤形态学可能极为良善，非常类似富于细胞性的良性纤维组织细胞瘤或网状组织细胞瘤（reticulohistiocytoma），如前所述，CK及血管内皮标记的共表达对于确诊为假肌源性血管内皮瘤极为关键。其他具有上皮样形态学表现的血管性肿瘤（如上皮样血管瘤、上皮样血管内皮瘤、上皮样血管肉瘤）等即使出现CK及血管内皮标记的共表达，其形态学上和假肌源性血管内皮瘤相似的几率也很小。

5.上皮样血管内皮瘤

上皮样血管内皮瘤是一种恶性血管源性肿瘤，一般相比其他血管内皮瘤来说，临床行为更具侵袭性。该肿瘤可发生于身体的任何部位，但主要累及躯干软组织（表浅或深部）、肺、肝、骨。软组织及皮肤的病例主要见于四肢，其次为躯干及头颈部。内脏及骨组织的上皮样血管内皮瘤常为多灶性，目前还不清楚这是多灶性病变、还是转移所致。不过，此前有文献称多灶性肿瘤有相同的基因融合断裂点，这进一步支持其为单克隆性、可能为转移所致。

上皮样血管内皮瘤可发生于任何年龄，但儿童罕见，确诊年龄中位数为40多岁。肿瘤常与固有的血管（如静脉）有关，且可能因肿瘤细胞导致的管腔闭塞而形成溃疡或疼痛。一般说来，上皮样血管瘤大体表现并无特异性，但与较大血管有关时可导致器官栓塞表现。

上皮样血管瘤约10-15%局部复发，约20-30%出现转移。与其他的血管内皮瘤相反，上皮样血管内皮瘤容易出现局部淋巴结的转移，同时也可转移至肺、肝脏、骨组织。总死亡率10-20%。有大量研究希望能将该肿瘤中的高危部分筛选出来，也有人提出了结合非典型、肿瘤细胞呈梭形、肿瘤坏死、核分裂、实性生长、血管肉瘤样病灶的危险分级方案。最近的研究表明，肿瘤体积较大（3cm）、核分裂高（＞3个/50HPF）是更为重要的预后不良因素，但细胞学异型性、肿瘤坏死、肿瘤细胞呈梭形、病变的解剖学部位等并无预后意义。

上皮样血管内皮瘤镜下表现与解剖部位无关。一般表现为上皮样血管内皮细胞呈浸润性条索样和/或巢状，胞质稍嗜酸性。胞质内管腔形成或含红细胞的空泡（“原始”的血管腔）是该肿瘤的特征性表现。肿瘤细胞常位于黏液软骨样间质或玻璃样变间质内。部分肿瘤也会表现为实性巢状，瘤细胞可呈梭形。可出现间质钙化或骨化。尽管一般并无细胞核的显著异型性，但部分病变中的瘤细胞可呈高级别形态、或有呈实性血管肉瘤样区域。有形态明确的管腔结构、且胞质更为丰富、嗜酸性表现时，多见于YAP-TFE3融合阳性亚型。

免疫组化方面，上皮样血管内皮瘤表达血管内皮相关标记，如CD31、CD34、FLI-1、ERG；需要注意的是，CD34的敏感性要低于其他指标。VEGF-3为阴性，部分病例可表达D2-40及Prox-1。

约90%的经典型上皮样血管内皮瘤会有t(1;3)(p36;q23-25)的易位、导致WWTR1与CAMTA1的融合。该基因融合并未见于其他血管源性肿瘤，且经典型上皮样血管内皮瘤中绝大部分会有细胞核弥漫阳性表达CAMTA1的免疫组化特征，因此这是一个可用于诊断的敏感、特异性标记。还有少部分上皮样血管内皮瘤会有YAP1-TFE3基因的融合，且其形态学特征也与经典型有所差别，即如前所述，表现为有形成完好的血管腔、胞质更为丰富、嗜酸性明显，细胞核有轻度至中度非典型。这一亚型的临床意义尚需更多随访证据，未来可能会将有TFE3重排的上皮样血管内皮瘤单独区分出来。

图1.上皮样血管内皮瘤，组织学表现为上皮样内皮细胞在黏液软骨样间质内呈条索状、巢状分布，瘤细胞胞质内有空泡形成；WWTR1-CAMTA1融合阳性的病例中，大部分会有CAMTA1的细胞核弥漫阳性表达。

图2.YAP1-TFE3融合阳性的上皮样血管内皮瘤，组织学表现为实性、巢状生长，间质黏液样改变的程度比经典型上皮样血管内皮瘤要轻微。肿瘤细胞仍为上皮样形态，胞质内有空泡、嗜酸性表现弱一些，免疫组化TFE3弥漫阳性。

由于上皮样血管内皮瘤形态学表现很特殊，因此鉴别诊断一般需考虑非血管内皮细胞的肿瘤，如癌、恶性黑色素瘤。免疫组化检测血管内皮标记，一般并无很大困难。上皮样肉瘤与上皮样血管内皮瘤之间免疫组化特征可有显著重叠，二者均可表达CK、CD34（可见于约50%的上皮样肉瘤）。如前所述，部分上皮样肉瘤中可见程度不等的ERG表达，尤其是针对ERG中N末端的抗体细胞核阳性更是可见于约40-60%的上皮样肉瘤（针对C末端的抗体则这一比例为＜5%）。不过，上皮样肉瘤形态学上更多见为多结节状结构，常有类似反应性肉芽肿的中央坏死。免疫组化SMARCB1（INI-1）表达缺失更是上皮样肉瘤的特征性表现之一，同时上皮样肉瘤并不表达CAMTA1。

上皮样血管内皮瘤也可能会误诊为其他上皮样血管源性肿瘤，但特征性的黏液软骨样间质、条索样生长、无明确的管腔结构形成，都要考虑到上皮样血管内皮瘤的可能。细胞学异型性增加的上皮样血管内皮瘤有时可能难以鉴别上皮样血管肉瘤，尤其取材标本有限的情况下。不过，上皮样血管肉瘤的异型性、多形性更为显著，核分裂活性更高。此外，这种情况下CAMTA1阳性对于上皮样血管内皮瘤的诊断极有特异性。

6.上皮样血管肉瘤

上皮样血管肉瘤为罕见的恶性血管源性肿瘤，主要发生于深部软组织。与其他血管肉瘤一样，该肿瘤也属于高级别肉瘤。临床上可以自发出现，也可发生于长期淋巴水肿、放疗、长期异物刺激基础上。不过，该肿瘤可发生于身体的任何部位，患者年龄分布也比较宽泛。罕见情况下，儿童皮肤的血管肉瘤可表现为上皮样，这是因为这类肿瘤发生于其他两项或恶性肿瘤的基础上，如血管畸形、外周神经鞘肿瘤等。

临床上，上皮样血管肉瘤与经典型血管肉瘤无法鉴别，一般表现为浸润性红斑至紫红色肿物。如发生于此前病变的基础上，则可能表现为病史较长的肿物出现近期增大。

任何部位的上皮样血管肉瘤均为侵袭性肿瘤，局部复发及转移风险较高。最常见转移部位为肺，但局部淋巴结也常见受累。5年总生存率30-40%。对于进展期患者尽管可以应用蒽环类药物、厄洛替尼、紫杉醇类化疗药物，但是效果一般欠佳。

组织学上，上皮样血管肉瘤主要为高度异型性的上皮样血管内皮细胞呈实性片状、复杂管腔样结构，瘤细胞具有丰富的弱嗜酸性或嗜双色性胞质，细胞核较大、相对均一，有显著核仁。一般有大量核分裂，常见非典型核分裂。可见肿瘤坏死；也可见局灶不规则、浸润性的管腔样生长，尤其在病变周边。部分区域的上皮样细胞内可见喊红细胞的胞质内空泡。文献中还有其他不常见形态学表现，如假淋巴瘤样、黄色瘤样、印戒细胞样、颗粒细胞样表现等。

图1.上皮样血管肉瘤，组织学表现为高度非典型的上皮样细胞呈特征性的实性片状生长，胞质呈嗜双色性，可见显著核仁；病变周边可见更为显著的管腔样结构。

免疫组化方面，上皮样血管肉瘤表达血管内皮标记，如CD31、CD34、ERG、FLI-1。淋巴管相关标记如D2-40、VEGF-3也可能有阳性表达，但在血管肉瘤中的特异性还不明确。需要注意的是，部分上皮样血管肉瘤会表达低分子量CK、EMA，文献中也有CD30阳性的报道，实际工作中应注意避免相关陷阱。

分子遗传学方面，血管肉瘤一般会有血管特异性受体酪氨酸激酶基因的过表达，如TIE1、KDR、TEK、FLT1（VEGFR1）。继发性血管肉瘤（如放疗后相关血管肉瘤、长期淋巴水肿相关血管肉瘤）、少数散发性血管肉瘤中也会有MYC基因的扩增及蛋白过表达。此外，继发性血管肉瘤中约25%的病例会有编码VEGF3的FLT4基因共扩增。最近，还有伴CIC基因异常（伴或不伴同时有突变的易位）的罕见病例报道。形态学方面，CIC异常的血管肉瘤主要为多形性上皮样细胞、或横纹肌样肿瘤细胞呈非血管结构、实性片状。

上皮样血管肉瘤最容易与低分化癌、恶性黑色素瘤、上皮样肉瘤、间变性大细胞淋巴瘤混淆。仔细观察形态学表现，上皮样血管肉瘤中常至少有局灶的管腔样生长。此外，内皮细胞特异性标记免疫组化对鉴别帮助极大。不过，需要注意的是，部分上皮样肉瘤可表达CD34和ERG。不过，几乎所有的上皮样肉瘤都不表达INI-1，而血管肉瘤中则为阳性。上皮样血管肉瘤还要注意鉴别其他的上皮样血管源性肿瘤，但上皮样血管肉瘤又显著细胞学异型性，核分裂活跃且常见非典型核分裂，可见肿瘤坏死。

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文章来源：华夏病理

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