病例儿童侵袭性肺曲霉病的临床分析

儿童侵袭性肺曲霉病的临床分析

张菲菲,郭应坤,陶于洪

目的

探讨儿童侵袭性肺曲霉病(IPA)的诊断及治疗。

方法

选择年1月至年7月于医院确诊或临床诊断的9例IPA患儿为研究对象。回顾性分析IPA患儿的宿主高危因素、临床表现、影像学表现、实验室检查结果、病理学检查结果、治疗及预后。

结果

9例IPA患儿中，确诊为4例，临床诊断为5例；男性患儿为5例，女性为4例；年龄为5个月～12岁。7例患儿存在宿主高危因素，3例合并肺结核。咳嗽、发热和肺部湿啰音是IPA患儿最常见的临床表现，仅2例出现咯血。确诊时最常见的胸部影像学表现是结节影和斑片影，仅3例出现晕轮征，无一例出现空气新月征。血培养结果均呈阴性，痰液和支气管肺泡灌洗液(BALF)培养呈阳性者分别为2例和4例。3例患儿行肺活组织检查。8例患儿单用伏立康唑、伊曲康唑或米卡芬净，1例采用伏立康唑与两性霉素B脂质体联合治疗。所有患儿随访半年以上，7例痊愈，2例仍在治疗中。

结论

儿童IPA缺乏特异性临床表现和影像学改变，反复多次痰液和(或)BALF培养是诊断IPA的关键。早期使用抗真菌治疗可控制IPA。

肺曲霉病是由曲霉属感染或吸入曲霉属抗原所引起的一组急、慢性肺部疾病，包括变态反应性肺曲霉病、寄生性肺曲霉病和侵袭性肺曲霉病(invasivepulmonaryaspergillosis，IPA)。近年来，儿童IPA发病率呈快速增长趋势，也是临床最严重的肺曲霉病。IPA的临床表现及影像学表现缺乏特异性，诊断困难，故多数IPA患儿未及时获得诊断和治疗，病死率高达62%～%[1]。降低IPA患儿的病死率有赖于早期诊断和及时有效的治疗[2]。本研究回顾性分析年1月至年7月于医院儿科确诊或临床诊断的9例IPA患儿的临床资料，旨在提高临床医师对儿童IPA的认识。现将研究结果报道如下。

1　资料与方法

1.1　研究对象

选择年1月至年7月在医院儿科确诊或临床诊断的9例IPA患儿为研究对象。本研究纳入标准：符合IPA诊断标准的患儿；排除标准：不符合IPA诊断标准及临床资料不完整者。

1.2　方法

1.2.1　诊断依据

IPA的诊断依据参照年中华医学会儿科学分会呼吸学组提出的IPA诊断标准[3]。诊断依据由宿主(高危)因素、临床表现、微生物学证据和组织病理学检查结果4部分组成，诊断分为确诊、临床诊断和拟诊3级。①拟诊：对于具有宿主(高危)因素和临床表现的患儿应高度怀疑IPA可能；②临床诊断：需要同时满足3项标准，即宿主(高危)因素、临床表现及微生物学证据；③确诊：满足宿主(高危)因素、临床表现及微生物学证据的基础上，肺组织病理学检查结果或肺组织培养结果呈阳性。

1.2.2　相关检查

回顾性分析IPA患儿的临床资料，包括①年龄、性别、宿主高危因素、临床表现、影像学表现；②实验室检查结果，包括外周血白细胞计数、中性粒细胞计数、合格痰涂片及培养、支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolarlavagefluid，BALF)涂片及培养、血清1，3-β-D葡聚糖抗原检测(G实验)、血清半乳甘露聚糖抗原检测(GM实验)、血培养；③病理学检查；④治疗及预后。

1.2.3　疗效判定标准

①痊愈：感染症状和体征消失，胸部X射线摄片提示肺部病变完全消失，真菌镜检和培养结果均呈阴性。②有效：感染症状和体征明显，胸部X射线摄片提示肺部病变大部分或基本消失，真菌镜检结果呈阴性或可见少量破碎变性的菌体，真菌培养结果呈阴性。③无效：感染症状无好转甚至恶化，胸部X线摄片提示肺部病变未消失，真菌镜检和培养结果仍呈阳性。

2　结果

2.1　患儿一般情况

9例IPA患儿中，男性患儿为5例，女性为4例；确诊为4例，临床诊断为5例。确诊或临床诊断为IPA时年龄为5个月至12岁，其中，5个月～1岁为3例，1～3岁为2例，4～12岁为4例；患儿来自农村为4例，来自城市为5例。

2.2　宿主(高危)因素

9例IPA患儿中，7例存在宿主(高危)因素。具体如下，①中性粒细胞减少症为2例。其中，1例患儿为急性髓细胞白血病(acutemyeloidleukemia,AML)(M2a型)并发中性粒细胞减少症，于化疗后第37天出现咳嗽，在咯出物中查见曲霉，痰涂片结果显示抗酸杆菌呈阳性；另1例患儿为面部血管瘤、支气管肺炎并发中性粒细胞减少症，采用头孢哌酮-他唑巴坦抗感染治疗1＋个月后病情无缓解，痰培养结果显示曲霉呈阳性。②先天性食道闭锁合并食管-气管瘘为1例，该患儿于新生儿期患近平滑念珠菌(Candidaparapsilosis)败血症，使用米卡芬净治疗后症状好转，1个月后因支气管肺炎再次入本院，痰培养结果显示曲霉呈阳性。③X-连锁无丙种球蛋白血症为1例。④1例患者系左侧腹股沟淋巴管瘤术后，口服免疫抑制剂西罗莫司，同时伴营养不良。⑤粟粒性肺结核为1例，抗结核治疗10d后进行纤维支气管镜检查联合BALF涂片，结果提示曲霉及结核杆菌感染，病理学检查结果提示曲霉呈阳性。⑥1例患儿因重症支气管肺炎、中毒性脑病使用甲基泼尼松龙治疗10d后，痰培养结果提示曲霉呈阳性。见表1。

表1

9例IPA患儿主要临床特征

2.3　临床表现

9例患儿的临床表现均无特异性，主要表现为发热、咳嗽和肺部湿啰音。9例患儿均持续或反复发热(6例为高热)、肺部湿啰音为8例，咳嗽为7例，气促为4例，胸痛为2例，呕吐为2例，腹泻为2例，咯血为2例。1例原发病为AML(M2a型)患儿在治疗1个月时出现咯血，因患儿伴结核杆菌感染，经抗结核联合氟康唑治疗15d后咯血消失，另1例因肺发育异常行右肺上叶切除，术后病理学检查结果提示为IPA，患儿接受伊曲康唑治疗10d后，饮水时因呛咳出现咯血，换用伏立康唑治疗后咯血好转。9例患儿除肺部受累外，尚有3例患儿有肺部以外的临床表现，其中中耳炎为2例，鼻部感染为1例。见表1。

2.4　影像学表现

9例患儿均接受胸部X射线摄片和CT检查。结果显示，最常见的胸部影像学改变是斑片影、胸膜增厚、结节影。其中，斑片影为7例，胸膜增厚为7例，结节影为6例，肺部实变为4例，空洞为3例，晕轮征为3例，条索影为4例，胸腔积液为2例、团块影为2例、网格影为2例、小树芽征为1例，无一例出现空气新月征。见表1。

2.5　实验室检查及病理学检查结果

9例IPA患儿均接受血常规检查，白细胞计数降低为2例，升高为2例；中性粒细胞计数升高为7例，降低为2例。接受C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)检查的患儿为8例，CRP水平升高者为5例。9例患儿均完成血清G实验检查，结果呈阳性者为3例(1例在确诊前行G实验检查结果呈阴性，因出现咯血症状，再次行G实验检查结果呈阳性)。1例患儿接受血清GM实验检查结果呈阳性，但G实验结果呈阴性。9例患儿均进行血培养，结果均呈阴性。所有患儿均行痰培养，结果呈阳性者为2例，其中1例患儿金黄色葡萄球菌呈阳性。9例患儿均行纤维支气管镜检查联合BALF培养，结果呈阳性为4例，BALF涂片结果呈阳性为1例。3例行肺活组织检查，其中，2例行纤维支气管镜下活组织检查，病理检查结果见较多曲霉菌丝；另1例因不明原因发热，最高体温为39.5℃，行影像学检查提示为肺脓肿，遂行肺上叶切除＋脓胸纤维板剥脱＋胸腔黏连松解术，术中见右肺与胸腔广泛黏连、表面附着脓苔纤维板、右肺上叶巨大脓肿，术后病理检查确诊为IPA。1例患儿对咯出物进行病理检查，结果显示大量曲霉及坏死物。见表1。

2.6　治疗及随访

9例患儿在诊断为IPA后，4例首选伏立康唑治疗，其中1例为AML伴结核杆菌感染的患儿，于治疗1个月后因反复、发热换用米卡芬净后，患儿仍发热，再将抗结核方案换为利福平、乙胺丁醇、阿米卡星、左氧氟沙星后症状好转。2例患儿首选伊曲康唑治疗，1例在治疗中因持续发热而换用伏立康唑后好转。另3例肝功能异常患儿首选米卡芬净治疗，其中1例于治疗10d时出现咯血换用伏立康唑，1例治疗12d后症状未明显缓解，换用氟康唑治疗后好转，1例于治疗5d后仍反复高热，加用两性霉素B脂质体20d后好转。经电话或门诊随访半年以上直至患儿停药，9例患儿均存活，7例痊愈，2例目前仍在治疗中。

3　讨论

曲霉是条件致病菌，已经成为免疫功能低下患儿发生致命性感染的重要病因。IPA多在原有肺部慢性疾病或严重基础疾病的基础上，特别是长期存在中性粒细胞减少、使用免疫抑制剂或糖皮质激素、异基因造血干细胞移植、器官移植、艾滋病、原发性免疫缺陷病时易发生。－年美国6个医学中心纳入例IPA的患儿的研究结果表明，62%IPA患儿存在中性粒细胞计数减少，69%接受糖皮质激素治疗，60%接受免疫抑制剂治疗，34%存在移植物抗宿主反应[4]。本研究结果显示，7例患儿存在中性粒细胞计数减少、先天畸形、原发性免疫缺陷病和使用免疫抑制剂等宿主高危因素，2例患儿为健康儿童。这提示，具备宿主高危因素患儿出现呼吸道感染时，需要警惕IPA；无明显宿主高危因素的儿童长期暴露于大量曲霉孢子的环境，也可能发生IPA。

IPA临床表现无特异性，主要表现为胸痛、呼吸困难、干咳、发热等。本研究纳入的9例患儿中，有肺部湿啰音表现者为8例，这提示IPA患儿的肺部感染通常为混合感染。Trof等[4]研究结果表明，89.2%重症监护室的危重IPA患儿常合并其他病原微生物感染(细菌感染为55.6%，病毒感染为27.4%，真菌感染为16.9%)。因此，IPA的临床表现易被原发病或伴随的混合感染所掩盖，早期诊断困难，母亲孕期未能及时确诊为IPA的患儿中，59%经尸体解剖证实为IPA。如果肺部感染患儿经过抗菌药物治疗后无好转，或治疗好转后再次出现发热、咳嗽和肺部体征，需要警惕IPA[5]。

CT是诊断IPA最有效的影像学手段。典型影像学表现为胸膜下密度增高的结节影伴或不伴晕轮征、肺梗死灶引起的楔形浸润影、病灶中月牙透光区的空气新月征、毛玻璃样的间质病变、圆形的曲霉球。Horger等[6]报道，胸膜下楔形实变影、晕轮征是IPA早期的影像学特征性改变。空气新月征通常于IPA感染后8～28d出现[7]，多提示感染恢复。Trof等[4]对例IPA患儿的影像学表现进行分析，结果显示34.6%患儿可见肺部结节影，11.0%可见晕轮征，24.5%可见空洞，仅2.2%存在空气新月征。本组9例患儿均未见空气新月征，仅3例出现晕轮征，这提示IPA的特征性CT改变并不常见，这可能与患儿的免疫状态和接受CT检查时间有关。但是，CT表现的特异度差，在侵犯血管的丝状真菌(接合菌、镰刀菌、足放线菌等)，铜绿假单胞菌和诺卡菌等引起的感染也可呈现晕轮征，但在有曲霉感染宿主高危因素的患儿中出现晕轮征，应高度警惕IPA。因此，IPA患儿的影像学表现并无特异性，故仅凭影像学改变难与其他病原体引起的肺部感染进行鉴别诊断，需要结合临床表现和微生物学检查结果进行综合分析。

IPA患儿早期的影像学表现常为多发性空洞或双肺弥漫性浸润影，故容易误诊为肺结核。但是，肺结核是慢性消耗性疾病，其T淋巴细胞数量和(或)功能下降，多伴有支气管黏膜上皮受损，气道反应性增高，导致其气道净化作用降低，咽喉部真菌易于下行侵犯肺组织；结核的渗出、增生、干酪及空洞病变也可造成肺组织损害，给真菌定植、生长提供有利环境，导致肺结核容易合并曲霉感染。本组9例IPA患儿中，3例患儿合并肺结核。因此，肺结核患儿容易漏诊IPA，需要提高临床医师对于肺结核合并IPA的警惕性。

IPA诊断依据由宿主高危因素、临床证据(临床表现、影像学表现)、微生物学证据(有临床诊断意义或确诊意义的微生物学证据)及肺组织病理学检查结果4部分组成[3,8,9]。目前，多种检测方法结合临床表现和CT可提高IPA的诊断准确性。诊断肺部真菌感染的金标准是证实真菌成分的存在，最有诊断价值的是检出典型的曲霉菌丝。但是，对于高度怀疑肺部真菌感染的患儿，应行经纤维支气管镜肺活组织检查或经胸壁穿刺肺活组织检查或开胸肺活组织检查。对于危重IPA患儿而言，仅少数患儿能接受肺活组织检查。本组9例患儿的血培养结果均呈阴性，说明血培养的诊断价值有限；BALF培养结果呈阳性者为4例，BALF涂片结果呈阳性为1例，这提示对可疑IPA患儿，取BALF进行病原学检测是安全且有效的方法。Ruhnke等[10]研究结果发现，BALF培养的敏感度和特异度分别为50%和97%。对于已接受全身抗真菌治疗的患儿，或者取材于非病变部位的标本，则可出现假阴性结果。因此，痰液和(或)BALF病原学重复检查是临床诊断乃至确诊IPA的关键。

目前，儿童IPA尚无统一治疗标准，亦缺乏大样本量的研究，相关治疗经验较少。根据美国感染性疾病协会(InfectiousDiseasesSocietyofAmerica，IDSA)于年颁布的曲霉病治疗指南明确指出，一旦临床确诊为IPA，即应开始积极抗真菌治疗，包括对拟诊患儿进行经验性治疗，对临床诊断患儿进行先发治疗，对确诊患儿进行靶向治疗。首选治疗药物为伏立康唑，备选药物为两性霉素B脂质体、卡泊芬净、米卡芬净、泊沙康唑、伊曲康唑等[9]。伏立康唑对于IPA的治疗效果优于两性霉素B脂质体[11]，可提高患儿生存率，并且患儿耐受性好。年美国胸科学会(AmericanThoracicSociety，ATS)发布的《成年人肺部和重症真菌感染治疗指南》亦推荐，伏立康唑为IPA的初始治疗首选药物[12]。对于高度怀疑为IPA患儿,特别是免疫缺陷患儿进行性、威胁生命的感染，在诊断评价的同时应及早采用伏立康唑进行初始治疗。卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素B脂质体、泊沙康唑也可作为治疗IPA备选药物[13]。Steinbach[14]研究结果表明，卡泊芬净联合伏立康唑治疗IPA与伏立康唑单独治疗相比，可显著提高IPA患儿存活率、降低病死率，并且差异有统计学意义(P0.05)。但是，相关文献报道涉及的样本量较少，仅限于IPA患儿的急救治疗。药物联合治疗儿童IPA还需进一步的临床试验加以验证。本组9例IPA患儿中，采用伏立康唑、伊曲康唑、米卡芬净单药治疗的疗效均较好，仅1例患儿采用伏立康唑与两性霉素B脂质体联合治疗。这提示，儿童IPA并不一定首选伏立康唑治疗，需要考虑真菌种类，感染类型，病情严重程度，基础疾病，肝、肾功能，药物特性，当地医疗条件和药物价格等多种因素。

综上所述，儿童IPA缺乏特异性临床和影像学表现，对于有宿主高危因素的患儿要高度警惕IPA，提倡联合应用多种检测技术，如CT、痰培养及BALF培养及GM试验等，反复多次进行痰液和(或)BALF微生物学检查是诊断IPA的关键。早期使用伏立康唑、伊曲康唑、米卡芬净等抗真菌治疗可控制病情。儿童IPA多混合其他病原体感染，要避免单用抗真菌药物而忽略其他病原体感染。

参考文献

[1]

MeerssemanW,VandecasteeleSJ,WilmerA,etal.Invasiveaspergillosisincriticallyillpatientswithoutmalignancy[J].AmJRespirCritCareMed,,(6):-.

[2]

KoehlerP,CornelyOA.Contemporarystrategiesinthepreventionandmanagementoffungalinfections[J].InfectDisClinNorthAm,,30(1):-.

[3]

中华医学会儿科学分会呼吸学组，《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南(版)[J].中华儿科杂志,,47(2):96-98.

[4]

TrofRJ,BeishuizenA,Debets-OssenkoppYJ,etal.Managementofinvasivepulmonaryaspergillosisinnon-neutropeniccriticallyillpatients[J].IntensiveCareMed,,33(10):-3.

[5]

KosmidisC,DenningDW.Theclinicalspectrumofpulmonaryaspergillosis[J].Thorax,,70(3):-.

[6]

HorgerM,HebartH,EinseleH,etal.InitialCTmanifestationsofinvasivepulmonaryaspergillosisin45non-HIVimmuno







































中科白癜风医院怎么样
北京中科医院曝光